La cytokine MIF : une nouvelle cible thérapeutique dans les infections à composante immunitaire

Le macrophage migration inhibitory factor (facteur d’inhibition de la migration des macrophages ou MIF) est une cytokine au nom mystérieux, mais aux effets concrets chez le porc, les autres espèces animales et l’homme. Il a fait l’objet d’une synthèse présentée par notre consœur Catherine Belloc, de l’école de Nantes, lors du dernier congrès Europorc organisé à Vic (Espagne) en mai dernier.

Peu étudié jusqu’à présent, le MIF semble pourtant impliqué dans un nombre important de processus pathologiques à composante immunitaire. Chez l’homme, une augmentation du niveau de MIF est ainsi observée lors de choc septique, de rejet de greffe, d’asthme, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de glomérulonéphrite, d’arthrite rhumatoïde, de dermite atopique, de maladie de Crohn, de psoriasis, etc. Des modèles expérimentaux d’infections chez la souris montrent que cette cytokine semble en outre jouer un rôle dans la pathogénie de la gastrite, de la pancréatite ou de l’encéphalomyélite.

Chez le porc, l’intervention in vitro (sur culture de splénocytes) des cytokines dans la régulation des glucocorticoïdes, avec un rôle particulier pour le MIF, a récemment été montrée.

Le MIF se stocke dans le système intracellulaire et se relargue rapidement

Le MIF joue un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire, acquise mais surtout innée, d’un hôte soumis à une agression bactérienne par exemple.

Sa structure (homotrimère) est hautement conservée, quelle que soit l’espèce animale. Elle possède une activité enzymatique. Décrite dès 1966, elle fait partie des premières cytokines identifiées. Son ADN a été cloné en 1989 et le mécanisme de sa production par la glande pituitaire antérieure mis en évidence deux ans plus tard. Le MIF constitue ainsi un lien entre les systèmes immunitaire et endocrine.

Cette cytokine est sécrétée par diverses cellules immunitaires : lymphocytes T, monocytes, macrophages, cellules dendritiques, neutrophiles, éosinophiles, mastocytes et basophiles. Elle est largement diffusée dans les tissus et stockée dans le secteur intracellulaire. Ce stockage constitue d’ailleurs une particularité du MIF par rapport aux autres cytokines. Il pourrait permettre un largage particulièrement rapide, sans nécessiter de synthèse.

La cytokine est impliquée dans l’apparition du choc septique

Lorsqu’un lipopolysaccharide (paroi de bactérie, par exemple) se fixe sur un macrophage, cela entraîne un largage de MIF à l’intérieur de la cellule, à partir des vésicules de stockage. La cytokine active les gènes proinflammatoires. Une partie du MIF, excrété à l’extérieur du macrophage, se fixe à sa surface à l’aide de récepteurs spécifiques.

Cette molécule intervient donc dans la réponse à certaines infections bactériennes, virales (la grippe par exemple) et parasitaires (comme la malaria, chez l’homme). Elle est ainsi impliquée dans l’apparition du choc septique. Au laboratoire, les souris déficientes en MIF résistent au choc endotoxique.

Le rôle inhibiteur du MIF sur l’action des glucocorticoïdes est lié à leur quantité

Outre une action directe, le MIF, comme un certain nombre d’autres cytokines (interféron gamma, interleukine 4), joue un rôle d’inhibiteur de l’action des glucocorticoïdes sur le système immunitaire. Mais cette action est toutefois étroitement liée à la quantité de corticoïdes présents. En effet, à faible dose, ceux-ci induisent la synthèse du MIF. Inversement, de fortes doses de dexaméthasone entraînent à leur tour une inhibition de sa sécrétion. Le MIF semble donc appelé à constituer une nouvelle cible thérapeutique dans les affections à composante immunitaire.

Deux voies de recherche sont actuellement explorées. La première est l’utilisation d’anticorps anti-MIF. La deuxième est l’activité catalytique contre cette cytokine de certaines molécules, comme un métabolite du paracétamol, dont l’activité in vitro demande cependant à être confirmée in vivo.