Ceva développe la spironolactone comme un antagoniste compétitif de l’aldostérone

La spironolactone est « la pièce manquante du traitement de l’insuffisance cardiaque ». Ce slogan, utilisé par Ceva pour promouvoir les premiers comprimés de spironolactone (Prilactone®) destinés aux chiens cardiaques, est particulièrement juste. Cette molécule manquait effectivement à l’arsenal thérapeutique vétérinaire. En la développant, Ceva en révèle le mode d’action et la dose : 2 mg/kg/j une seule fois par jour avec les repas (ou juste après). Contrairement aux idées reçues, la spironolactone ne devrait en effet pas être classée comme un diurétique, mais plutôt comme un antagoniste compétitif de l’aldostérone.

Un effet de prévention contre la fibrose et le remodelage myocardique

« La spironolactone prévient les effets néfastes de l’aldostérone : la fibrose myocardique, le remodelage myocardique et vasculaire et un dysfonctionnement de la fonction endothéliale », souligne l’Agence européenne du médicament (EMEA) dans le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) qu’elle a approuvé pour Prilactone®. La spironolactone (et ses deux métabolites actifs) présente donc surtout un effet de prévention de la fibrose et du remodelage myocardique.

En association avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), la molécule « peut neutraliser l’effet d’échappement à l’aldostérone ». En effet, les IECA, en bloquant le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA), diminuent la synthèse d’aldostérone par les glandes surrénales et, à un degré moindre, au niveau local par le myocarde ou l’endothélium vasculaire. Mais des phénomènes « d’échappement à l’aldostérone » existent avec les IECA, d’où les bénéfices cliniques démontrés du traitement avec des antagonistes de l’aldostérone en combinaison avec des IECA chez l’homme, comme chez le chien.

En outre, il est vrai aussi que, comme antagoniste de l’aldostérone, « la spironolactone a un effet natriurétique en inhibant la rétention du sodium induite par l’aldostérone. Elle augmente l’excrétion de sodium et, par conséquent, de l’eau. Elle inhibe également la rétention du potassium ».La molécule permet donc de « diminuer la précharge et d’améliorer de ce fait la fonction cardiaque », ajoute l’EMEA.

La spironolactone ne s’emploie donc pas de manière ponctuelle comme un diurétique tel que le furosémide. Son indication est le traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire, en association avec une thérapie standard (IECA et/ou pimobendane) incluant, si nécessaire, un diurétique.

Un effet rapide et durable sur la qualité de vie des chiens cardiaques

Les essais cliniques multicentriques sur le long terme, contre placebo et à l’aveugle, ont inclus 221 chiens, principalement insuffisants cardiaques (92 %) au stade II (symptômes après un effort) ou III (symptômes au repos). 89 % de ces chiens sont atteints d’une régurgitation valvulaire, 11 % d’une cardiomyopathie dilatée (CMD). Ils reçoivent tous un traitement standard avec un IECA et, le cas échéant, le furosémide. Le groupe traité reçoit en plus la spironolactone, au minimum durant deux ou trois mois et, pour 127 chiens, pendant un an, voire davantage.

La spironolactone permet d’améliorer plus rapidement l’état général, les signes cliniques et la qualité de vie chez les chiens traités que l’IECA seul. Après dix jours de traitement, une amélioration de l’état général est observée chez un tiers seulement des chiens traités par un IECA, au lieu de 54 % chez ceux traités avec la spironolactone. En outre, cet effet sur la qualité de vie est durable : un an après le début du traitement, la spironolactone réduit significativement la présence des signes cliniques comme la toux, la dyspnée, les syncopes ou l’absence de mobilité (promenades à l’extérieur). Les courbes de survie sont aussi toujours favorables à l’ajout de la spironolactone au traitement standard (^{voir graphique}).

La spironolactone n’entraîne ni effet indésirable ni hyperkaliémie

Dans les études cliniques et celles de tolérance, aux doses thérapeutiques ou lors de surdosage, aucun effet indésirable n’est observé, à l’exception d’une atrophie réversible de la prostate chez les chiens mâles. Toutefois, cet effet n’est pas nécessairement néfaste chez les mâles âgés, souvent déjà atteints d’hyperplasie prostatique. En outre, en raison de sa structure chimique dérivée des stéroïdes, la spironolactone est contre-indiquée chez les reproducteurs.

Bien que la spironolactone soit considérée chez l’homme comme induisant un risque d’hyperkaliémie, le suivi des 221 chiens inclus dans les essais cliniques n’a pas mis en évidence d’effet sur la kaliémie, l’urémie ou la créatininémie.