Par quoi remplacer les antibiotiques ?

Depuis que l’antibiorésistance grippe les rouages thérapeutiques, une liste (non exhaustive) de pistes destinées à réduire l’usage des molécules antibiotiques fait le tour de la planète médicale : renfort de l’immunité naturelle individuelle, utilisation accrue de vaccins, modification des conduites d’élevage pour les animaux de rente, etc. Il est plus juste d’évoquer des “moyens qui permettent de réduire l’antibiothérapie”, car au chapitre des “vraies” solutions alternatives, c’est-à-dire des molécules ou des produits susceptibles d’être administrés pour traiter une infection à la façon d’un antibiotique (de préférence sans augmenter la résistance bactérienne et avec la même efficacité), la liste est beaucoup plus réduite.

Certaines thérapeutiques à l’effet antimicrobien sont connues et employées depuis longtemps (apithérapie, larvothérapie, phytothérapie, aromathérapie, etc.). D’autres, découvertes plus récemment, font l’objet de recherches dont l’application demandera un certain délai (peptides antimicrobiens, bactériophages).

LE NŒUD DU PROBLÈME

Les procédures de mise sur le marché d’un antibiotique, et des médicaments en général, suivent des règles strictes. Le produit candidat doit prouver son efficacité et son innocuité chez l’espèce cible et l’homme, pour l’environnement, pour une indication justifiée, une population cible clairement définie avec un schéma thérapeutique (dosage, voie et nombre d’administrations) légitime¹.

Le principe de non-infériorité complique la donne : une nouvelle spécialité doit apporter un bénéfice par rapport aux produits déjà disponibles. Il est déjà difficile de proposer des remplaçants. Alors trouver des thérapeutiques supérieures aux antibiotiques déjà commercialisés réduit le champ des possibles. C’est en raison de ce principe que Pexiganan(r), premier peptide antimicrobien (voir article en page 31) dérivé de la magainine et commercialisé vers 1990, aurait été abandonné : développé sous forme de topique pour traiter les infections du pied chez les patients diabétiques, son action a été comparée, selon la réglementation, à celle de la molécule de référence, l’ofloxacine. L’efficacité supérieure du Pexiganan(r) n’a pas été clairement démontrée. En 1999, malgré un effet démontré in vitro, des essais cliniques prometteurs, une toxicité réduite et, surtout, une faible propension à générer des résistances, la Food and Drug Administration (FDA) a refusé ce produit.

Les industriels souhaitent une évolution de la réglementation afin de développer des solutions alternatives susceptibles, à terme, d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Le bénéfice en matière de réduction de l’antibiorésistance (ou du moins un rapport efficacité/bénéfice en faveur de la non-sélection de résistances), n’est pas encore suffisamment valorisé dans les évaluations. La question des brevets, qui ne peuvent être obtenus pour les agents bactériophages ou les plantes, est aussi un des points à étudier.

UN MANQUE DE DONNÉES

La réglementation n’est pas le seul frein : un cruel manque de données fiables relatives à l’efficacité, à l’innocuité, à la toxicité ou aux conséquences sur l’environnement est noté pour quasiment toutes les solutions alternatives aux antibiotiques envisagées. L’oxyde de zinc, évalué par l’Agence nationale de sécurité sanitaire (Anses) dans le traitement des diarrhées du porc, en est une illustration. Dans sa conclusion, l’agence pointe les nombreuses inconnues qui empêchent l’obtention d’une AMM : le manque d’essais comparatifs avec des médicaments validés, les doses et les schémas thérapeutiques à déterminer, les risques de résistance (croisées, cosélection) et ceux pour l’environnement.

En santé humaine, les prébiotiques (substrats qui favorisent la croissance de certaines bactéries) et les probiotiques sont à la mode. Il en est également question en médecine vétérinaire, mais leur stade de commercialisation n’est pas aussi avancé. Outre la difficulté d’évaluer leur intérêt, notamment pour tous ceux qui ne sont pas soumis à l’obtention d’une AMM, la composition des produits mis sur le marché avec des allégations de bénéfice pour la santé humaine est impossible à connaître, secret industriel oblige. Les statines ont pendant un temps été soupçonnées d’avoir une action antibactérienne, avant que celle-ci, constatée in vitro, ne soit finalement attribuée au solvant utilisé lors des manipulations. Les sulphonosulfates ont une action sur Staphylococcus aureus² par l’inhibition d’enzymes qui participent à la synthèse protéique, mais demeurent sans application actuellement.

• 1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline

• 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19191557