De nouvelles pistes de recherche pour les thérapeutiques du futur

Les vétérinaires disposent aujourd’hui d’un arsenal thérapeutique très complet pour traiter l’anœstrus, induire et/ou synchroniser les chaleurs ou tenter de réduire la durée des périodes infertiles chez les vaches laitières : dispositifs libérant de la progestérone, prostaglandines et hormones GnRH (gonadolibérine), eCG (gonadotrophine chorionique équine) et hCG (gonadotrophine chorionique humaine). Cependant, face à la pression sociétale croissante en faveur du bien-être animal (BEA) et aux considérations éthiques et environnementales nouvelles vis-à-vis de l’utilisation de certaines hormones, les chercheurs s’intéressent à de nouvelles pistes de traitements.

Une alternative aux traitements de stimulation ovarienne : le peptide Kiss

Le peptide Kiss, bien connu chez les petits ruminants, permet de stimuler la production de GnRH, et donc de LH (hormone lutéinisante) et de FSH (hormone folliculo-stimulante). Un déficit de synthèse de Kiss et/ou un déficit de réceptivité des cellules sensibles à Kiss jouent un rôle clé dans le blocage de l’ovulation observé lors de l’anoœtrus saisonnier¹. Or même si chez les bovins il existe très peu de données sur les effets biologiques de Kiss sur l’induction de l’ovulation chez des vaches non cyclées, compte tenu du très haut degré de conservation de sa séquence peptidique chez la plupart des espèces animales, il est très probable, selon les chercheurs, qu’un tel traitement soit aussi efficace chez les bovins. Il constituerait ainsi une alternative à l’utilisation d’eCG (meilleure sécurité sanitaire, environnementale)². Néanmoins, étant donné sa demi-vie très courte (quelques minutes) et la durée de la phase folliculaire des bovins (72-96 heures), il conviendrait de garantir une diffusion longue du peptide pour induire le développement et la maturation d’un follicule préovulatoire. C’est pourquoi des équipes de recherche de l’Institut national de la recherche agronomique (Inra)³ ont modifié la structure de ce peptide pour créer des agonistes avec une demi-vie augmentée en substituant les acides aminés sensibles à la protéolyse par des acides aminés résistants. En parallèle, un brevet a été déposé⁴ pour “greffer” sur le peptide Kiss des chaînes lui permettant de se lier à l’albumine plasmatique, qui sert alors de “réservoir” pour le peptide. Cependant, l’efficacité de ces nouvelles molécules devra encore être améliorée pour qu’elles puissent être commercialisées.

La mélatonine, une petite molécule active sur la reproduction ?

De même, chez les petits ruminants, le rôle de la mélatonine au sein du système nerveux central comme médiateur pour informer sur les durées respectives du jour et de la nuit (contrôle des variations saisonnières de l’activité ovarienne) est également connu. Or des récepteurs à la mélatonine sont aussi présents dans l’ovaire (cellules de la granulosa et ovocyte), c’est pourquoi, afin d’étudier si un traitement à la mélatonine peut moduler la reproduction chez les bovins, des chercheurs espagnols⁵ ont administré des implants de mélatonine à des vaches taries en début d’été. Ils ont alors observé une réduction de 20 jours de l’intervalle vêlage-IA fécondante. Ces résultats encourageants devront encore être confirmés sur de plus grands effectifs et dans des conditions climatiques tempérées.

Agir sur la synchronisation des vagues folliculaires avec les anti-aromatases

Par ailleurs, des inhibiteurs de l’aromatase (létrozole, anastrozole) sont utilisés depuis longtemps en médecine humaine pour le traitement des cancers œstrogéno-dépendants et de l’endométriose grâce à leur action préventive et de réduction de la production d’œstradiol par les follicules en maturation terminale. Dans un contexte de possible future interdiction de l’utilisation des stéroïdes pour la synchronisation des cycles (perturbateur endocrinien), des chercheurs canadiens⁶ ont testé l’efficacité de ces molécules dépourvues de toxicité sur les bovins. En théorie, la diminution des concentrations d’œstradiol à la suite de l’administration d’un traitement anti-aromatase devrait induire une montée de FSH et donc être à l’origine d’une nouvelle vague folliculaire. Or les tests réalisés in vitro avec le létrozole sur les cellules de la granulosa ont confirmé cela. De même, les essais réalisés sur des génisses dans un schéma de traitement incluant une injection de prostaglandine au retrait du dispositif vaginal puis 24 heures après une injection de GnRH, ont montré que le pourcentage de femelles synchronisées a été amélioré par rapport au lot contrôle ne recevant que des prostaglandines et du GnRH et que la variabilité du moment de l’ovulation est réduite. Ces résultats devront encore être confirmés sur des effectifs plus importants et chez des femelles en anœstrus.

Améliorer les dispositifs de libération de la progestérone

De plus, bien que les dispositifs vaginaux libérant de la progestérone (silicone, éthylène vinyl acétate) soient actuellement largement utilisés chez les vaches laitières en anœstrus en France, leur efficience reste limitée. Seule 40 % de la progestérone qu’ils contiennent est libérée en moyenne, ce qui a un impact environnemental négatif. Et pour le moment, pour les vaches laitières hautes productrices, aucun dispositif⁷ n’est capable de libérer des concentrations adaptées de progestérone. Aux États-Unis, il a été montré qu’en fin de cycle il faut installer deux dispositifs pour obtenir une fertilité acceptable à l’IA (œstrus synchronisé) et ce, plus particulièrement chez les vaches hautes productrices en anœstrus. Pour pallier cette contrainte, de nouveaux systèmes plus efficaces de synchronisation des chaleurs sont recherchés. Ils devront conduire à un pic de libération de l’hormone à la pose (initiation d’une nouvelle vague folliculaire) mais aussi à un maintien d’une concentration hormonale suffisante pendant toute la durée du traitement (environ 2 ng/ml de sang). Objectif : freiner la pulsatilité de la LH et la chute brutale de son taux au retrait du dispositif pour obtenir une croissance préovulatoire et une production d’œstradiol associée. Des pistes de recherche sont actuellement à l’étude comme la création de dispositifs biodégradables (polycaprolactone [PCL]) pour limiter les risques environnementaux⁸ mais leur coût reste encore trop élevé ou l’utilisation du latex (polyisoprène) pour son potentiel de libération de progestérone⁹.

Toutefois, le développement commercial de ces procédés est encore limité pour le moment, en raison de contraintes techniques de fabrication (température). En parallèle, des prototypes de dispositifs électroniques de libération d’hormones de synchronisation des cycles sont en cours de développement. Même si leur efficacité a été démontrée, leur fiabilité limitée ne leur a pas permis d’atteindre un développement commercial actuellement¹⁰.

De nouvelles gonadotropines recombinantes : une possibilité ?

Enfin, alors que depuis presque 20 ans des gonadotropines recombinantes (FSH, LH et hCG) humaines sont disponibles pour traiter l’infertilité humaine et réaliser des stimulations ovariennes avant fécondation in vitro (FIV), peu d’avancées ont été réalisées dans le domaine de la reproduction animale. Seules quelques entreprises s’intéressent à ces traitements comme l’entreprise américaine Aspen Bio qui a tenté de créer une FSH recombinante longue action. Cependant, sa production est complexe et il semblerait que son activité soit très variable suivant les lots¹¹. L’entreprise américaine Trophogen propose une autre technique pour créer une hormone super-agoniste de FSH, mais très peu de données sont disponibles sur l’efficacité de ces composés in vivo chez la vache. Enfin, l’entreprise Ouro Fino (Brésil) a récemment déposé une demande de brevet¹² pour faire produire des eCG recombinantes par des cellules CHO (chinese hamster ovary). Cette hormone étant la gonadotrophine qui présente la glycolisation la plus complexe, sa production représente un réel défi technique et pourrait induire des coûts de production très élevés.

Il semblerait donc, selon le conférencier, que l’innovation dans le domaine de la reproduction des bovins soit bien active et que, si ces idées innovantes n’atteindront pas toutes le terrain, certaines seront peut-être des outils disponibles demain.
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Voir La Semaine Vétérinaire n° 1803 du 5/4/2019, page 40 - bit.ly/2G6miMS.

¹ Driancourt, 2014.

² Voir La Semaine Vétérinaire n° 1803 du 5/4/2019, page 40.

3Beltramo et Decourt, 2017.

⁴ Beltramo et coll., 2014.

⁵ Garcia-Ispierto et coll., 2013.

⁶ Yapura et coll., 2017.

⁷ Van Werven et coll., 2013.

⁸ Rathbone et coll., 2002.

⁹ Heredia et coll., 2009.

¹⁰ Rathbone et coll., 2012.

¹¹ Carvalho et coll., 2014.

¹² Sogayar et coll., 2017.