Quelle place pour Senvelgo dans la gestion du diabète félin ?

Senvelgo est le tout premier hypoglycémiant oral vétérinaire. En santé humaine, ce genre de médicaments existe déjà. Comment fonctionne-t-il ? Quels points communs et différences avec les hypoglycémiants de médecine humaine ?

La substance active du médicament est la velaglifozine. Elle agit au niveau des tubules rénaux, en inhibant les cotransporteurs¹ sodium-glucose principalement de type 2 (SGLT2). Cela inhibe la réabsorption du glucose (mais aussi du sodium), qui sera alors éliminé par voie urinaire. En médecine humaine, il existe plusieurs types d’hypoglycémiants, dont les glifozines font partie, avec chacun des modes d’action spécifiques.

Ce nouveau médicament est indiqué pour la « réduction de l’hyperglycémie chez les chats atteints de diabète sucré non insulino-dépendant ». Ce qui diffère avec les traitements classiques d’insuline, qui sont indiqués dans le traitement du diabète sucré. Pourquoi cette différence dans les notices ?

Cela tient probablement à son mécanisme d’action. En réduisant la glycémie, l’idée est de lever la glucotoxicité, responsable de la diminution de la sécrétion d’insuline endogène par les cellules bêta du pancréas. Avec Senvelgo, la production d’insuline pourrait donc être relancée. On peut donc supposer que ce traitement sera d’autant plus efficace que la maladie est diagnostiquée à un stade précoce. C’est-à-dire avec un pancréas qui est encore en capacité de (re)sécréter suffisamment d’insuline [c’est d’ailleurs bien noté dans l’AMM, NDLR²]. Si le pancréas est trop atteint, ou s’il s’agit d’un diabète de type 1 (toutefois rare chez le chat) ou en cas de maladie concomitante, cette molécule ne fonctionnera pas. Il n’y a pas de marqueurs biologiques permettant de prédire le retour à une production d’insuline suffisante par le pancréas.

L’objectif thérapeutique visé par ce traitement est-il le même ? Obtient-on le même niveau d’efficacité qu’avec une insulinothérapie ?

L’objectif reste le même quel que soit le traitement : améliorer la qualité de vie de l’animal et réduire les signes cliniques. La normalisation de la glycémie est un corollaire, mais n’est pas le seul objectif. L’étude clinique³ faite dans le cadre de l’AMM a montré une non-infériorité du traitement par rapport à une insulinothérapie, avec une régulation de la glycémie très rapide. Il est toutefois à noter que la comparaison s’est faite avec le Caninsulin qui n’est plus le traitement recommandé en première intention chez le chat, au profit des insulines d’action lente⁴. Par ailleurs, il faut insister sur le fait que le diabète sucré n’est pas qu’une simple hypoglycémie, mais avant tout un déséquilibre métabolique grave dû à un déficit absolu ou relatif en insuline. Cette dernière permet l’entrée du glucose dans les cellules et son utilisation (production d’énergie). Sans insuline, les lipides deviennent la source principale d’énergie, aboutissant à la production de corps cétoniques, avec développement d’une acido-cétose.

Le diabète acido-cétosique (DAC) est justement décrit dans les effets indésirables⁵. Le risque est-il accru par rapport au chat traité avec insuline ?

Oui, d’après les données de l’étude clinique³. Un chat traité par insulinothérapie peut développer une acido-cétose, en lien avec une résistance à l’insuline du fait de la présence probable de maladies sous-jacentes. C’est une complication de la maladie. Avec Senvelgo, l’acido-cétose devient un effet secondaire du médicament. Ce risque est d’apparition précoce, ce qui impose des contraintes strictes de prescription et d’usage.

Quelles sont-elles ?

La démarche clinique est la même quel que soit le traitement envisagé : il faut l’examiner et évaluer les facteurs de risque et comorbidités. Pour Senvelgo, il convient de suivre strictement les précautions d’emploi telles que décrites dans l’AMM⁶. Seuls les chats « en forme », sans maladies sous-jacentes, sans acido-cétose (cf infra), et avec une bonne fonction rénale (stade IRIS≤2) sont des candidats au traitement. Il s’agit donc probablement de chats à un stade précoce de la maladie. Si on respecte ces conditions, rien n’empêche théoriquement de l’envisager en première intention. Il sera aussi utile pour les chats dont les détenteurs ne sont pas en capacité de gérer des injections journalières d’insuline. Cette dernière reste à ce stade, selon moi, un traitement de référence.

Et le suivi ?

Il n’y a pas besoin de courbes de glycémie car l’action de la molécule n’entraîne pas de nadir glycémique comme avec l’insuline. Le suivi ponctuel de la glycémie ou de la fructosaminémie pourra être utile, mais c’est l’amélioration de la qualité de vie et des signes cliniques qui conditionnent la réussite du traitement. En revanche, il y a de vraies contraintes pour gérer le risque de DAC. D’après les recommandations de l’AMM, une recherche de corps cétoniques doit être faite tous les 1 à 3 jours, pendant les 15 premiers jours de traitement. À plus long terme, ces contrôles seront espacés, à 1 mois puis tous les 3 mois. Cette recherche peut être faite dans les urines (bandelette urinaire), mais doit idéalement être faite par dosage sanguin du β-hydroxybutyrate. Les praticiens qui seront amenés à prescrire le Senvelgo auraient tout intérêt à disposer d’un appareil permettant ce dosage et idéalement être en capacité de mesurer les gaz du sang. Attention : avec les glifozines, le DAC n’est généralement pas associé à une hyperglycémie. Face à cette complication potentiellement grave, les données de pharmacovigilance s’avéreront essentielles afin d’évaluer le risque « en vie réelle ». En effet, l’usage en conditions de terrain pourrait ne pas être aussi strictement contrôlé (notamment pour la sélection des cas pouvant être candidats) que dans les études cliniques.

Si cela n’a pas été spécifiquement étudié par le laboratoire, peut-on s’attendre à des rémissions ?

C’est possible. Il n’y a a priori pas de risque d’hypoglycémie, et évaluer une rémission est plus difficile. Les recommandations ne peuvent être qu’empiriques à ce stade. En cas de doute, la diminution progressive du traitement peut être envisagée.

Comment faire si un détenteur souhaite passer d’une insulinothérapie au Senvelgo ?

Si l’animal est bien équilibré, avec un détenteur à l’aise avec les injections, je déconseillerai de changer de traitement. En revanche, pour ceux qui ne gèrent pas bien les injections, le Senvelgo pourrait être une alternative. Le laboratoire indique de supprimer la dose d’insuline du soir le jour précédant l’initiation du traitement. L’insulinothérapie préalable est un facteur de risque de DAC.

En médecine humaine, les inhibiteurs de SLGT-2 sont aussi indiqués pour la gestion de l’insuffisance cardiaque (IC) chronique. Qu’en est-il pour le chat ?

Les SLGT-2 sont aussi des transporteurs de sodium. Par conséquent, il entraîne une natriurèse. Or, l’excès de sodium sanguin aggrave les IC (par surcharge volumique). Cela n’a pas été étudié pour le chat.

En conclusion ?

Ce médicament est à utiliser dans les conditions strictes de l’AMM. Il est associé à un profil d’effets secondaires particulier, notamment le DAC, et il convient d’être très bien formé et équipé pour le reconnaître et le traiter. Le suivi des données d’usage en conditions réelles sera essentiel pour parfaire l’évaluation des risques. C’est une innovation thérapeutique, dont il faudra préciser les indications et l’efficacité dans les prochaines années. J'ajouterais que le diabète sucré n’est pas qu’une simple hyperglycémie, il est donc nécessaire, mais insuffisant, de ne viser que la normalisation de ce paramètre. Des mesures hygiéniques – alimentation, perte de poids – sont également essentielles pour la réussite du traitement.

• 1. Dans une moindre mesure, la molécule peut agir aussi au niveau des SLGT de type 1, qui sont faiblement exprimés dans le rein. Cette action réduite sur ces transporteurs fait qu’une partie du glucose urinaire pourra quand même être réabsorbée, limitant le risque d’hypoglycémie.

• 2. « Précautions particulières pour une utilisation sûre chez les espèces cibles : Compte tenu du mode d’action des inhibiteurs des SGLT-2 (comme la velagliflozine), une production d’insuline endogène adéquate est nécessaire pour une prise en charge efficace du diabète sucré avec ce médicament vétérinaire. »

• 3. Niessen SJM, et al. Efficacy and safety of once daily oral sodium-glucose co-transporter-2-inhibitor velagliflozin compared to twice daily insulin injection therapy in diabetic cats (Abstract présenté à l’ECVIM 2023). bitly.ws/3dbxs

• 4. bitly.ws/3dbxG

• 5. Dans les effets secondaires, une diarrhée transitoire est possible, en lien avec l’action, quoique réduite, sur les SLGT-1 présents majoritairement au niveau des intestins.

• 6. bitly.ws/3dbxT