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ENDOCRINOLOGIE DU FURET
Moderniser l’endocrinologie clinique
Auteur(s) : Daphné Rochel
Fonctions : 44000 Nantes
La maladie surrénalienne du furet est une dominante pathologique dans cette espèce. Il convient de?savoir la diagnostiquer et la traiter afin d’offrir une meilleure qualité de vie aux animaux atteints.
La saison de reproduction du furet s’étend de mars à août dans l’hémisphère nord, c’est-à-dire quand les jours sont longs. En raison de l’œstrus prolongé en l’absence d’accouplement (ovulation induite) et de la forte odeur des animaux entiers, les furets de compagnie sont généralement stérilisés (avant 6 à 8 semaines aux états-unis, généralement entre 6 et 12 mois en europe). La maladie surrénalienne (MS) est une dysendocrinie liée à une hypersécrétion surrénalienne de stéroïdes sexuels. Elle a été décrite pour la première fois en 1987 chez le furet et la première série de cas (n = 50) a été publiée en 1993 [20, 25]. Elle constitue une des dominantes pathologiques dans cette espèce. Après l’insulinome, c’est la deuxième tumeur endocrine chez le furet (prévalence autour de 20 % aux états-unis, moins de 10 % en france) [7, 13].
les glandes surrénales se situent cranio-médialement aux reins (figure 1) [25]. Elles sont entourées d’une capsule et composées d’une zone corticale à la périphérie sécrétant des stéroïdes et d’une zone médullaire centrale sécrétant des catécholamines (figure 2). Les stéroïdes (dont gluco- et minéralocorticoïdes, progestagènes, androgènes et œstrogènes) sont produits à partir du cholestérol grâce à l’action de nombreuses enzymes (figure 3). Les glandes surrénales du furet sain produisent principalement du cortisol et assez peu d’androgènes. En effet, l’activité 17,20-lyase est faible dans cette espèce : les progestagènes sont préférentiellement transformés en gluco- et minéralocorticoïdes, plutôt qu’en androgènes [3, 7].
Chez le furet, la MS est majoritairement associée à la tumorisation ou à l’hyperplasie d’une glande surrénale (à gauche dans 55 à 75 % des cas et à droite dans 10 à 30 % des cas) ou moins fréquemment des deux glandes (15 à 25 % des cas) [16, 20, 25, 27-29]. L’atrophie de la glande surrénale controlatérale en cas de lésion unilatérale est anecdotique [10].
Les lésions corticosurrénaliennes sont de trois types, en proportions variables selon les études [3, 16, 20, 25, 28, 29]. En cas d’affection bilatérale, les lésions peuvent être différentes pour chaque glande [8].
L’hyperplasie consiste en la présence de multiples nodules non encapsulés contenant des cellules bien différenciées, vacuolisées, rarement mitotiques.
Les adénomes sont bien encapsulés et composés de cellules corticosurrénaliennes bien différenciées, similaires à celles observées dans les lésions hyperplasiques (photos 1a à 1d). Une anisocytose et une anisocaryose légères sont habituellement présentes, ainsi qu’un faible indice mitotique.
Les adénocarcinomes sont constitués de petites cellules ovoïdes et basophiles, de larges cellules polygonales et de grandes cellules pâles avec un petit noyau dense et un cytoplasme vacuolisé [4]. Leur index mitotique est élevé et les atypies beaucoup plus fréquentes que dans les adénomes. Par ailleurs, elles prolifèrent au-delà de la capsule et/ou sont associées à des métastases (rarement) [17, 25].
La différenciation myxoïde des carcinomes semble présager du caractère agressif (envahissement local et à distance). Elle consiste en de petites cellules corticosurrénaliennes polygonales entourant une lumière remplie de mucopolysaccharides acides. Elles proviennent probablement de la différenciation de cellules néoplasiques en cellules à mucus [18].
Des cellules d’aspect fusiforme peuvent aussi être présentes quelle que soit la lésion (hyperplasie, adénome, adénocarcinome) [12]. Ces cellules, dont la morphologie, l’ultrastucture et l’immunophénotypage évoquent des cellules musculaires lisses, pourraient être d’origine intrinsèque (tissu conjonctif de la capsule surrénalienne) ou extrinsèque (vestiges de tissu gonadique de la crête urogénitale dont dérive aussi le cortex surrénalien).
Partiellement calquée sur le modèle murin, la pathogénie de la MS du furet se fonde sur deux aspects :
- une altération de l’environnement hormonal dans les glandes surrénales à la suite de la stérilisation, résultant notamment en la « réorientation » de la stéroïdogenèse vers les hormones sexuelles au détriment des glucocorticoïdes ;
- une prolifération cellulaire, hyperplasique ou tumorale, secondairement à cette altération de l’environnement hormonal (encadré 1, figure 4).
La stérilisation et son influence sur la sécrétion de LH ont rapidement été incriminées dans la pathogénie de la ms, pour plusieurs raisons :
- les signes cliniques évoluent avec la photopériode et les variations annuelles de LH ;
- après la stérilisation, le nombre de cellules gonadotropes hypophysaires (à l’origine de la sécrétion de LH et de FSH) augmente chez le furet. En parallèle, le rétrocontrôle négatif des gonades sur la sécrétion de gnrh disparaît. Ces deux phénomènes entraînent une augmentation des sécrétions de lh et de fsh qui stimulent le cortex corticosurrénalien ;
- de plus, une augmentation de l’expression des récepteurs à la LH (LH-R) a été mise en évidence au sein des glandes surrénales hyperplasiques et tumorales de furet, sous-entendant le rôle prépondérant de la lh dans la pathogénie de cette maladie [5, 14, 22-25].
Toutefois, la stérilisation ne semble pas être une condition sine qua non au développement de la ms puisque la maladie a été rapportée chez des furets entiers [6]. Une prédisposition génétique a aussi été suggérée à l’instar de ce qui est observé chez la souris [4, 7, 29].
l’augmentation de la sécrétion de LH entraînerait une diminution des enzymes participant à la synthèse des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes au profit de celles à l’origine de la production d’androgènes et d’œstrogènes (encadré 2). Le mécanisme physiopathologique est complexe, impliquant différentes hormones et voies de signalisation. Par exemple, la lh stimulerait le facteur de transcription steroidogenic factor type 1 (SF-1) qui activerait à son tour GATA-4, un autre facteur de transcription capable de stimuler l’expression du cytochrome P450c17 et de l’aromatase, orientant ainsi la stéroïdogenèse vers la production d’androgènes et d’œstrogènes [3, 5, 7].
Le lien de cause à effet entre l’expression des récepteurs de la lh (LH-R) et l’hyperplasie ou la tumorisation des glandes surrénales est mal connu [23]. Cependant, il est probable que la transformation néoplasique nécessite la présence préalable des lh-r sur les cellules corticosurrénaliennes, dont l’expression augmente après la stérilisation chez le furet [4, 22].
d’autres récepteurs que les lh-r seraient impliqués dans la tumorigenèse surrénalienne : c’est le cas par exemple des récepteurs des œstrogènes (ER) exprimés par les cellules d’aspect fusiforme mêlées à certaines tumeurs corticosurrénaliennes du furet. Même si l’expression des er semble être associée à un mauvais pronostic, le microenvironnement tumoral n’exprime des er que dans un tiers des cas [3]. Enfin, des protéines régulatrices du cycle cellulaire pourraient être également impliquées. Par exemple, la cycline d2, en interagissant avec l’inhibine produite par les cellules corticosurrénaliennes, stimulerait la prolifération cellulaire [4].
la MS est généralement diagnostiquée chez des furets stérilisés, dont l’âge moyen varie de 3,4 ans aux états-unis à 5,1 ans en europe [20, 22]. Aucune prédisposition de sexe n’est rapportée. Cependant, il semble exister un lien entre la stérilisation et le déclenchement de la maladie avec un intervalle médian de 3,5 ans [12, 16, 21, 22, 29].
Les signes cliniques principaux sont : une alopécie tronculaire, parfois prurigineuse, une peau fine, une tuméfaction vulvaire (avec ou sans écoulement) ou un syndrome prostatique (constipation voire ténesme, dysurie voire strangurie, difficultés locomotrices postérieures), un comportement sexuel chez des animaux stérilisés, de l’agressivité, une amyotrophie (photos 2 et 3). Moins fréquemment, une polyuro-polydipsie (PUPD), une distension abdominale, une hypertrophie mammaire et une léthargie sont décrites. Les signes cliniques sont saisonniers : ils apparaissent fréquemment au printemps, se résolvent en automne et réapparaissent de façon plus marquée au printemps suivant [1, 3, 14, 16, 17, 20, 25, 27, 28, 29].
Historiquement, l’ensemble du tableau clinique, biologique et histologique de la MS chez le furet était imputé à la maladie de cushing. Cependant, il est très rare en pratique de mettre en évidence un hypercortisolisme [1, 10, 14, 20, 21, 25, 27]. L’hypothèse d’une hypersécrétion d’œstradiol et/ou d’autres stéroïdes sexuels est prioritaire pour expliquer les signes cliniques, en particulier ceux de comportement sexuel.
Une hyperœstradiolémie basale, sans réponse significative systématique à la stimulation à l’ACTH, est effectivement souvent mise en évidence lors de MS chez le furet [14, 20, 21, 27]. Elle pourrait s’expliquer soit par une sécrétion tumorale d’œstradiol soit par une hypersécrétion d’androgènes suivie d’une aromatisation périphérique en œstradiol [21, 27].
Toutefois, l’hyperœstradiolémie n’est pas systématique et l’hypersécrétion d’autres stéroïdes sexuels (en particulier la 17 oh-progestérone (17OHPG), l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone [DHEA]) est aussi impliquée dans la MS [21, 23, 25]. D’ailleurs, la mesure concomitante de l’androstènedione, la 17OHPG et l’œstradiol en cas de suspicion de ms permet d’augmenter les chances de détection d’une hypersécrétion d’hormones sexuelles [20, 21].
Une mesure de ces concentrations hormonales après stimulation à l’ACTH permet de mieux apprécier le fonctionnement corticosurrénalien, dans la mesure où la sécrétion hormonale est pulsatile.
En revanche, la sécrétion d’œstrone, de testostérone, de progestérone, et de corticostérone ne semble pas être particulièrement augmentée dans les cas rapportés [14, 20, 21, 27].
Une pancytopénie (anémie non régénérative, neutropénie et thrombopénie) liée à l’hyperœstrogénisme est peu fréquente lors de MS [1, 3, 14, 20, 25].
les critères échographiques lors d’anomalie surrénalienne incluent une asymétrie et/ou un élargissement des pôles (> 3,9 mm), une forme arrondie, une hyperéchogénicité et des minéralisations. L’absence de visualisation de tissu adipeux périglandulaire pourrait aussi être un indice faisant suspecter l’envahissement de structures adjacentes [6, 10, 25]. L’échographie est néanmoins peu sensible (c’est-à-dire qu’elle peut mener à des résultats faussement négatifs) [6].
Néanmoins, l’échographie est très intéressante pour :
- essayer de localiser la glande affectée (en vue d’exérèse chirurgicale ou de suivi de l’évolution au cours du traitement médical) ;
- visualiser le tractus génital femelle et rechercher un résidu ovarien, principal diagnostic différentiel lors d’hyperœstradiolémie chez la furette castrée ;
- rechercher des signes abdominaux de comorbidité (affections prostatiques telles que kyste, nodule, ou signes d’infection, pancréatite, splénomégalie, tumeur abdominale [lymphome, insulinoma, etc.], Trichobézoard gastrique, rémanence ovarienne) [3, 8, 16, 17, 20, 27, 29].
La cytologie des glandes surrénales chez le furet n’est pas documentée. Les cytologies préputiale et vaginale ont été rapportées dans le cadre de MS, la première pouvant éventuellement constituer un moyen de dépistage chez des furets castrés : la présence de plus de 70 % de cellules épithéliales kératinisées dans le lavage préputial pourrait indiquer la présence d’une ms (valeur prédictive positive 71 %, valeur prédictive négative 79 %) [3, 14]. À la suite de l’exérèse chirurgicale, l’examen histologique permet de qualifier la lésion d’hyperplasie, adénome ou adénocarcinome avec ou sans différenciation myxoïde. Si des cellules fusiformes (mésenchymateuses) sont présentes, le diagnostic différentiel inclut un léiomyome ou un léiomyosarcome, mais ces tumeurs sont peu probables en cas de signes cliniques de ms [12, 18].
les signes cliniques et biologiques les plus fréquents observés lors de ms ne sont pas spécifiques de cette maladie. Par principe, ils doivent être inclus dans le diagnostic différentiel (tableau).
l’altération de la qualité de vie (agressivité entre congénères, amyotrophie, léthargie) et des signes constituant une menace vitale telle que l’obstruction urinaire chez le mâle ou l’aplasie médullaire (bien que rare) sont autant de motivations à la prise en charge thérapeutique [3, 10, 25].
La surrénalectomie est efficace quand la lésion surrénalienne est résécable. Toutefois, la surrénalectomie droite est plus délicate que la gauche en raison de la proximité avec la veine cave caudale. La mortalité péri-opératoire est faible et concerne principalement des cas d’envahissement tumoral de la veine cave caudale [10, 17, 20, 25, 27, 29]. Lors de lésion bilatérale, la surrénalectomie bilatérale subtotale est rapportée dans des publications anciennes [17, 20, 27].
La supplémentation postopératoire en glucocorticoïdes n’est pas nécessaire puisque le cortisol n’est pas impliqué dans la pathogénie et que la glande controlatérale n’est pas atrophiée [20, 29].
Il s’agit néanmoins de réaliser une surveillance postopératoire étroite, en particulier du statut ionique (potassium [K+], sodium [Na+]) de l’animal.
Les signes cliniques se résolvent habituellement en quelques semaines [30]. Le développement d’une tumeur surrénalienne controlatérale ou de récidive locale dans les mois suivant l’intervention est possible (17 % des cas rapportés lors d’exérèse unilatérale) [29].
Bien qu’il n’existe pas actuellement de spécialité vétérinaire avec une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’indication de maladie surrénalienne chez le furet, le traitement médical est une solution alternative, notamment quand la chirurgie est trop dangereuse ou qu’une surrénalectomie unilatérale a déjà été réalisée.
Différentes molécules ont été proposées de façon anecdotique (kétoconazole, antagonistes des androgènes, inhibiteurs de l’aromatase) ou non (agonistes de la GnRH telles que le leuprolide ou la desloréline, la mélatonine) [10, 20, 25, 28].
Cependant, actuellement, en raison de la cascade de prescription, les implants sous-cutanés d’acétate de desloréline sont le traitement médical de choix de la ms du furet (suprélorin® 9,4 mg a une amm pour la contraception des furets mâles tandis que le suprélorin® 4,7 mg n’a pas d’amm dans cette espèce). En saturant et en désensibilisant les récepteurs à la GnRH, les agonistes de la GnRH diminuent les sécrétions de LH et de FSH.
Ils sont biologiquement et cliniquement efficaces mais n’inhibent pas la croissance tumorale [25, 28].
En se fondant sur la durée contraceptive minimale attendue chez le mâle, l’implant contenant 9,4 mg d’acétate de desloréline serait efficace pendant au moins 16 mois. En pratique, sa durée d’action est néanmoins très variable, de quelques mois à plusieurs années (2 à 3 ans) [13]. Le renouvellement de l’implantation doit prendre en compte la réapparition des signes cliniques, biologiques et l’évolution lésionnelle par imagerie.
En raison de l’importance de la photopériode dans la sécrétion de lh, les furets de compagnie devraient être protégés de la lumière, par exemple en les isolant de la lumière artificielle, en préférant les nids aux hamacs, etc. [13].
Par ailleurs, le tissu adipeux exprimant l’aromatase et sécrétant de la leptine, une adipokine connue pour stimuler la gnrh, il est indispensable de contrôler le poids des furets afin d’éviter le surpoids et l’obésité, facteurs de risque de la ms [2, 9].
La stérilisation par implant est souvent évoquée comme piste prometteuse de la prévention de la ms chez le furet.
Cependant, selon l’auteur, aucune étude n’a été publiée sur l’innocuité voire le caractère bénéfique d’implantations répétées tout au long de la vie des furets mâles ou femelles. Toutefois, les praticiens semblent observer une diminution de la prévalence de la ms avec cette technique de stérilisation.
Un vaccin anti-gnrh, non disponible en france, a montré de très bons résultats dans la prévention des signes cliniques de ms sur une large cohorte de furets stérilisés [15].
La maladie surrénalienne du furet est complexe comme toutes les dysendocrinies. Ses mécanismes moléculaires ne sont encore que partiellement connus. Le récent séquençage du génome du furet pourrait motiver l’exploration de la suspicion de prédisposition génétique à cette maladie [3]. Une meilleure compréhension de la MS du furet permettrait éventuellement d’en faire un modèle d’étude dans les cas de tumeurs corticosurrénaliennes chez l’homme [4].
Enfin, les études à long terme sur la castration chimique des furets par les agonistes de la GnRH sont encore rares, mais mériteraient d’être approfondies afin d’évaluer, entre autres, leur influence sur la survenue de la maladie surrénalienne [26].
Aucun.
Certaines souches de souris développent des tumeurs corticosurrénaliennes après la stérilisation. Elles sécrètent des stéroïdes sexuels sous l’effet de fortes concentrations de LH en présence de récepteurs à la LH (LH-R) dans le cortex surrénalien [11].
Les cellules corticosurrénaliennes dérivent de cellules progénitrices subcapsulaires qui se divisent, migrent dans le cortex et se différencient sous l’influence de nombreux facteurs (dont ACTH, activine, inhibine, etc.). Par l’action de l’ACTH sur certains facteurs de transcription (SF-1, GATA-6), ces cellules produisent des glucocorticoïdes [5].
→ La maladie surrénalienne du furet est un syndrome lié à une hypersécrétion surrénalienne d’hormones sexuelles.
→ L’hypersécrétion surrénalienne d’hormones sexuelles semble être liée à une dérégulation hormonale impliquant un excès de LH et entraînant des modifications d’enzymes de la stéroïdogenèse.
→ Le diagnostic passe par des dosages hormonaux et des examens d’imagerie médicale. Seule l’histologie permet de caractériser la lésion surrénalienne en cause (hyperplasie, adénome ou carcinome).
→ L’exérèse chirurgicale, notamment lors de lésion unilatérale, est bien tolérée.
→ Le traitement médical repose actuellement sur des agonistes de la GnRH (malgré l’absence d’autorisation de mise sur le marché pour cette indication). Ils sont efficaces sur les signes cliniques, mais n’empêchent pas la progression de la maladie. Ils engendrent une?aggravation des signes cliniques en début de traitement.