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HYPERCORTISOLISME
Moderniser l’endocrinologie clinique
Auteur(s) : Émilie Krafft
Fonctions : Département des animaux
de compagnie, de loisir et de sport
Université de Lyon, VetAgro Sup,
campus vétérinaire
1, avenue Bourgelat
69280 Marcy-l’Étoile
Plusieurs options thérapeutiques existent lors d’hypercorticisme non fonctionnel chez le chien. Elles sont à proposer en fonction du contexte clinique de l’animal.
Chez le chien, l’hypercorticisme spontané peut être d’origine non fonctionnelle, liée à une lésion tumorale (adénome hypophysaire, adénome ou adénocarcinome surrénalien), ou fonctionnelle, lorsque l’organisme répond à un stress organique ou émotionnel (1).
L’hypercorticisme non fonctionnel est caractérisé par un hypercortisolisme chronique secondaire à un excès de sécrétion d’ACTH par une tumeur hypophysaire dans 80 à 85 % des cas (dont 70 à 80 % de microadénomes et 20 à 30 % de macroadénomes) ou, moins fréquemment, à une sécrétion autonome de cortisol par une tumeur du cortex surrénalien (15 à 20 % des cas) (encadré 1, photos 1a et 1b) [16]. Le cortisol est une hormone clé de l’homéostasie, du métabolisme et de la réponse au stress, mais une sécrétion excessive et prolongée se révèle néfaste sur le long terme. Les conséquences liées à un hypercortisolisme chronique ainsi qu’à la croissance tumorale sont détaillées dans cet article. Les bénéfices et risques des différentes options thérapeutiques sont ensuite discutés dans le cadre d’un hypercorticisme non fonctionnel.
Un hypercortisolisme chronique est à l’origine de nombreux signes cliniques et biologiques. S’il n’est pas traité, les complications délétères peuvent être nombreuses et multiorganiques.
Les récepteurs des hormones stéroïdiennes étant distribués de manière ubiquitaire, un hypercortisolisme affecte tous les systèmes de l’organisme (2) [16]. Les signes cliniques possibles sont donc très variés et peu spécifiques, les plus fréquents étant une polyuro-polydipsie (PUPD), une polyphagie, une distension abdominale, une redistribution des graisses ou, plus rarement, une prise de poids, une alopécie, un halètement et une faiblesse musculaire (photo 2). Les manifestations cutanées sont parfois le seul signe clinique, mais peuvent être un très bon critère d’appel (en particulier la calcinose cutanée, bien que celle-ci soit plus souvent observée lors d’hypercorticisme iatrogène) (photo 3).
En plus de ces signes cliniques directement observables, d’autres anomalies peuvent se développer à la suite de l’hypersécrétion chronique de cortisol. Elles évoluent insidieusement, mais peuvent impacter la durée de vie des animaux de façon significative.
Les thromboses et thrombo-embolies sont les plus redoutées, car potentiellement fatales. Elles touchent préférentiellement les artères pulmonaires [16]. La fréquence réelle des accidents thrombotiques est difficile à apprécier. Ils semblent rares, bien que le risque soit probablement plus élevé lors de tumeur surrénalienne, en raison de l’envahissement fréquent des vaisseaux sanguins. Les traitements médicaux ou chirurgicaux ne semblent pas complètement éliminer ce risque et certains chiens restent en état d’hypercoagubilité, même après traitement [8, 15, 16].
Une hypertension artérielle systémique est très fréquente (31 à 86 % des cas) [16]. Les complications oculaires sont rares. Néanmoins, les conséquences non visibles sont problématiques : dommages rénaux directs ou par l’intermédiaire de l’induction d’une protéinurie (présente dans 44 à 68 % des cas d’hypercorticisme), hypertrophie concentrique ventriculaire gauche. L’hypertension et la protéinurie ne se résolvent pas chez tous les chiens après traitement, suggérant que l’hypercortisolisme pourrait entraîner des dommages irréversibles [16].
L’hypercortisolisme peut conduire au développement d’une mucocèle biliaire (prévalence 29 fois plus élevée qu’en l’absence d’hypercortisolisme) (photo 4) [13]. Elle peut rester asymptomatique pendant une période indéterminée, mais une évolution vers une obstruction des voies biliaires, une cholécystite ou une rupture de la vésicule biliaire à l’origine d’une péritonite biliaire doit être redoutée.
La pseudomyotonie, rapportée principalement chez le caniche abricot, est une complication très rare mais pouvant impacter grandement la qualité de vie de l’animal (incapacité complète aux déplacements). En général, le traitement de l’hypercortisolisme permet, au mieux, une stabilisation de ce symptôme, mais pas de résolution [16].
Lors de tumeur hypophysaire, des signes nerveux peuvent se développer chez 10 à 25 % des chiens (50 % lors de macroadénome) à la suite de son expansion, souvent plus de 6 mois, voire plusieurs années après le diagnostic [16]. Plus rarement, les signes nerveux précèdent ou coïncident avec ceux liés à l’hypercortisolisme. Les premiers signes sont généralement subtils : baisse d’appétit ou changement de comportement. Progressivement, de l’apathie ou, à l’inverse, une hyperactivité, une désorientation, une dysorexie plus marquée et une perte de poids peuvent apparaître. Plus tardivement, de l’ataxie, des déambulations, une marche sur le cercle, une cécité, de la stupeur et des crises convulsives peuvent se manifester [16].
Les risques liés à une tumeur surrénalienne incluent une invasion locale (vaisseaux et rein, dans 2 à 22 % des cas) et le développement de métastases à distance (principalement hépatiques, dans 10 à 50 % des cas) [2]. L’envahissement des vaisseaux s’accompagne d’une augmentation des risques de thrombi et de thombo-embolie, d’une possible subobstruction au retour veineux (faiblesse, œdème postérieur, ascite, etc.). L’apparition brutale d’un hémoabdomen à la suite d’une rupture de la masse, qu’elle soit bénigne ou maligne, ou des vaisseaux, est une présentation rare, mais fréquemment fatale, des tumeurs surrénaliennes [9].
En dehors des rares complications évoquées, l’hypercorticisme non fonctionnel ne met pas immédiatement en danger la vie de l’animal. L’évolution spontanée va vers une aggravation progressive des signes cliniques qui impactent la qualité de vie de l’animal et gênent le propriétaire. Néanmoins, de nombreux chiens présentent des symptômes peu marqués, uniquement esthétiques (alopécie) ou non gênants pour le confort du propriétaire (polyurie sur un chien vivant exclusivement à l’extérieur, par exemple) [16]. Les médianes de survie sans traitement varient selon l’origine de l’hypercorticisme non fonctionnel (tableau).
Lors de microadénome, il est fréquent que la mort des chiens ne soit pas imputable à l’hypercorticisme ou à son traitement, mais à une affection concomitante, liée notamment au contexte gériatrique : insuffisance rénale ou processus tumoral, par exemple. Le risque de mort est toutefois cinq fois plus élevé et la durée de vie réduite chez les chiens non traités par rapport aux chiens sous trilostane [14]. Lors de macroadénome hypophysaire, l’espérance de vie sans traitement est plus courte [6]. Aucune donnée n’est disponible sur la durée de vie sans traitement des chiens atteints d’hypercorticisme secondaire à une tumeur surrénalienne.
Le choix d’instaurer un traitement lors d’hypercorticisme non fonctionnel et le type de traitement choisi dépendent de plusieurs facteurs : la sévérité des signes cliniques, l’origine de la maladie, le degré de certitude du diagnostic, la présence de comorbidités, les bénéfices (qualité de vie et survie) et effets secondaires du traitement (impossibles à prédire), et la disponibilité des différentes options thérapeutiques. Le coût du traitement ainsi que la nécessité de suivis réguliers sont également des considérations essentielles.
Certains effets de l’hypercortisolisme peuvent se révéler intéressants lors de comorbidité : stimulation de l’appétit lors d’insuffisance rénale avancée (l’hypertension et la protéinurie associées peuvent toutefois accélérer la progression d’une maladie rénale), effets anti-inflammatoires lors d’arthrose ou de processus inflammatoire cutané, immunosuppression lors de maladie à médiation immune, etc. La levée de l’hypercortisolisme pourrait ainsi, en théorie, révéler ou aggraver une affection cortico-sensible. Bien que ce risque ne soit pas démontré, il convient d’être prudent dans ces situations. Théoriquement, la levée d’inhibition de la sécrétion d’ACTH pourrait également induire une croissance plus rapide d’une tumeur hypophysaire, mais aucune étude n’a encore évalué ce risque.
Le trilostane (Vetoryl®) est un inhibiteur compétitif de la 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase, enzyme qui catalyse la conversion de la prégnénolone en progestérone au niveau du cortex surrénalien [17]. Il bloque donc la synthèse du cortisol et, dans une moindre mesure, celle de l’aldostérone. Cet effet est généralement complètement réversible et dose-dépendant.
De nombreuses études ont rapporté une survie prolongée lors d’hypercorticismes associés à une tumeur hypophysaire traités avec du trilostane [4, 14, 17]. La plupart des chiens survivent plus de 2 ans et plus de la moitié d’entre eux meurent ou sont euthanasiés pour une raison indépendante de l’hypercorticisme [4, 14]. Un contrôle des signes cliniques est obtenu dans 80 à 90 % des cas, permettant une amélioration de la qualité de vie [17]. Le propriétaire doit être informé que des ajustements thérapeutiques sont fréquemment nécessaires et que la résolution des signes cliniques est progressive. Une augmentation du niveau d’activité et une diminution de la PUPD peuvent s’observer dès 7 à 10 jours après l’initiation du traitement, tandis que la polyphagie régresse plus lentement, sur plusieurs semaines. Plusieurs mois sont souvent nécessaires pour la résolution complète des troubles cutanés [16].
Lors d’hypercorticisme lié à une tumeur surrénalienne, la survie sous trilostane est moindre et nettement influencée par la présence de métastases [1, 5]. Le contrôle des signes cliniques est généralement satisfaisant.
La complication principale du trilostane est l’hypocorticisme iatrogène, de sévérité très variable, pouvant être asymptomatique mais aussi fatal. Il peut être observé à n’importe quel moment après la mise en place du traitement. Le propriétaire doit donc savoir reconnaître précocement les signes d’hypocorticisme et s’astreindre à des suivis réguliers (encadré 2). L’hypocorticisme iatrogène est le plus souvent lié à une inhibition excessive de la synthèse de cortisol et/ou d’aldostérone et se résout après l’arrêt du traitement. Plus rarement, un hypocorticisme permanent est observé, probablement à la suite d’une nécrose surrénalienne. Dans une étude récente, un hypocorticisme iatrogène a été détecté chez 15 % des cas après 2 ans de traitement et 26 % après 4 à 5 ans. Il n’était réversible que dans 74 % des cas [7]. Ainsi, bien que le trilostane soit généralement considéré comme un traitement très sécuritaire, ces données récentes indiquent une prévalence élevée d’hypocorticisme iatrogène [17]. Une hyperkaliémie isolée et discrète ou des signes digestifs sont également rapportés de manière anecdotique en l’absence d’hypocortisolisme [17].
Le traitement au trilostane s’accompagne d’une hyperplasie de l’hypophyse avec augmentation des concentrations sanguines en ACTH et d’une hyperplasie des glandes surrénales chez le chien [17]. Une fois le traitement instauré, la détermination de l’origine de l’hypercortisolisme peut donc se révéler difficile, voire impossible.
Les avantages du trilostane sont une très bonne efficacité en matière de survie et de réduction des signes cliniques et la possibilité de l’utiliser quelle que soit l’origine de l’hypercorticisme non fonctionnel. Les inconvénients sont liés à son coût, à un taux relativement élevé d’effets secondaires (nécessitant des suivis réguliers) et à l’absence d’effet sur la croissance et le potentiel métastatique de la tumeur (3).
La surrénalectomie est souvent considérée comme le traitement de choix lors d’hypercorticisme lié à une tumeur surrénalienne [16]. Il s’agit toutefois d’un acte très technique associé à une mortalité péri-opératoire importante (jusqu’à 2 semaines après la chirurgie) : entre 0 et 30 % pour les études récentes (4) [2, 11, 12]. En revanche, un très bon pronostic est attendu pour les animaux survivant à la période péri-opératoire, puisque la chirurgie peut permettre une survie prolongée, voire être curative (lors d’adénome, par exemple). Les facteurs pronostiques péjoratifs sont la taille de la masse (notamment si elle est supérieure à 5 cm) et le degré d’invasion locorégionale [11]. Le rapport bénéfices/risques est par ailleurs plus élevé face à une suspicion de tumeur maligne, en l’absence de métastases au diagnostic. Une analyse histologique est indispensable afin d’identifier le type tumoral et de rechercher la présence d’emboles lymphovasculaires.
Le traitement médical reste toutefois une alternative intéressante pour les chiens plus âgés, les animaux présentant un risque anesthésique accru et les tumeurs inopérables (en raison d’un envahissement vasculaire trop important) ou associées à des métastases.
L’hypophysectomie par abord transsphénoïdale est largement utilisée aux Pays-Bas et se développe en France. Il s’agit à nouveau d’une chirurgie délicate, pratiquée par des chirurgiens très expérimentés, et qui nécessite un suivi intensif en phase postopératoire. Les résultats obtenus sont équivalents, voire supérieurs à ceux atteints avec le traitement au trilostane [18]. Cette chirurgie consiste en une exérèse de l’hypophyse et les principales complications sont liées à l’effondrement des sécrétions hypophysaires qu’elle engendre, notamment diabète insipide central (chute de la vasopressine) et hypothyroïdie (baisse de la TSH). Les chiens opérés nécessitent une supplémentation en vasopressine (transitoirement dans environ 80 % des cas) et à vie en lévothyroxine et glucocorticoïdes. Malgré un taux initial élevé de rémission (plus de 90 % des cas), une récidive de l’hypercorticisme est observée dans environ 25 % des cas, et ce après une médiane de 1,5 an [18]. Cette chirurgie permet tout de même d’allonger la durée de vie des chiens, d’éviter les risques liés à un traitement au trilostane au long court et, surtout, de prévenir l’apparition de signes neurologiques liés à la croissance de la masse.
Une radiothérapie est indiquée lors de masse hypophysaire induisant ou susceptible d’induire des signes nerveux (diamètre supérieur à 7 mm) [16]. Elle a pour objectif de réduire la taille de la lésion, voir de la faire disparaître totalement lorsque celle-ci est de petite taille, et ainsi de traiter ou de prévenir les signes nerveux. Une amélioration nette et rapide peut être observée même lors de signes nerveux sévères ; l’amélioration peut néanmoins être beaucoup plus progressive (de l’ordre de quelques semaines à quelques mois) dans certains cas [16, 18]. Les effets secondaires problématiques liés à la radiothérapie sont exceptionnels et l’espérance de vie des cas de macroadénomes hypophysaires traités rejoint celle des microadénomes [3, 6, 10]. En revanche, la radiothérapie a un effet transitoire, voire inexistant, sur ses capacités sécrétoires. L’association d’un traitement médical est donc nécessaire pour contrôler les signes cliniques. Ainsi, les bénéfices sont de permettre une survie prolongée et de traiter ou de prévenir l’apparition de signes neurologiques. La taille de la lésion hypophysaire est un facteur pronostique majeur lors d’hypophysectomie ou de radiothérapie. Il est important de considérer précocement ces options pour les propriétaires motivés [6, 16].
La décision thérapeutique lors d’hypercorticisme non fonctionnel se fait au cas par cas. Le clinicien doit déterminer si l’animal doit être traité, mais aussi proposer la meilleure option thérapeutique. Le trilostane permet de diminuer, voire de supprimer, les signes cliniques associés à l’hypercortisolisme, mais n’est en aucun cas antitumoral. Ce traitement est généralement suffisant lors de tumeur bénigne et de petite taille (adénome surrénalien, microadénome hypophysaire). Cette situation ne représente toutefois qu’environ 70 % des cas d’hypercorticisme non fonctionnel. Le traitement étiologique vise à éliminer ou à réduire la tumeur par exérèse chirurgicale et/ou radiothérapie. Bien que la proportion de propriétaires désireux de réaliser une prise en charge étiologique soit limitée en pratique, il est important de leur présenter ces différentes options de façon éclairée. Dans les années à venir, ces techniques vont probablement évoluer grâce à leur plus grande disponibilité, au développement des techniques d’imagerie médicale et à une meilleure gestion des complications.
(1) Voir l’article « Effet du stress sur les fonctions endocrines » de N. Soetart et la fiche « Enjeu thérapeutique lors d’hypercortisolisme chez le chien », de L. Jaillardon, dans ce numéro.
(2) Voir la fiche « Conséquences d’un hypercortisolisme chronique chez le chien » du même auteur, dans ce numéro.
(3) Voir l’article « Bénéfices et risques du trilostane lors d’hypercorticisme » de L. Jaillardon et coll. Point Vét. 2014;343:17.
(4) Voir l’article « Chirurgie des tumeurs du pancréas et des surrénales » de M. Porato, dans ce numéro.
Aucun.
Plusieurs termes sont employés lors d’hypersécrétion de cortisol :
→ Hypercortisolisme (ou hypercortisolémie) : augmentation de cortisol dans le sang, qui peut être :
- fonctionnelle (lors de tout stress organique ou émotionnel par dérégulation des sécrétions hormonales hypophysaires, sans lésion des cellules sécrétrices de cortisol ou de ses facteurs régulateurs) ;
- non fonctionnelle (due à une sécrétion tumorale hypophysaire d’ACTH ou surrénalienne de cortisol).
→ Syndrome de Cushing (ou syndrome d’hypercorticisme). Un syndrome est un ensemble de signes cliniques communs, en rapport avec des processus pathologiques non spécifiques. Ainsi, le syndrome de Cushing correspond aux manifestations cliniques associées à un hypercortisolisme, quelle qu’en soit la cause (fonctionnelle ou non).
→ Maladie de Cushing. Ce terme est historiquement (depuis sa découverte en 1912 par Harvey Cushing) restreint aux tumeurs hypophysaires à l’origine d’un syndrome de Cushing et d’un hypercortisolisme.
→ Un animal peut vivre plusieurs années avec un hypercorticisme non traité, mais une aggravation progressive des signes cliniques est attendue, avec des conséquences organiques multiples.
→ Le trilostane est efficace, mais nécessite des suivis réguliers pour éviter un hypocorticisme iatrogène et s’assurer de l’absence d’effets indésirables.
→ Le traitement chirurgical peut être considéré comme un pari risqué mais potentiellement très payant.
→ La radiothérapie est une option intéressante lors de macroadénome hypophysaire pour prévenir ou limiter les conséquences liées à la masse tumorale.
→ Abattement
→ Dysorexie/anorexie
→ Vomissements
→ Diarrhée
→ Tremblements
→ Perte de poids non souhaitée