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THÉRAPEUTIQUE MÉDICAMENTEUSE
Particularités thérapeutiques
Auteur(s) : Bérénice Decaudin*, Charly Pignon**
Fonctions :
*(DE NAC)
**(Dipl. ECZM small mammals)
ENV d’Alfort
7, avenue du Général de Gaulle
94700 Maisons-Alfort
La reconnaissance et la gestion médicale de la douleur chez le lapin de compagnie présentent des spécificités à connaître, selon l’intensité, les molécules utilisables, ainsi qu’en analgésie multimodale.
Chez l’homme comme chez l’animal, l’Association internationale pour l’étude de la douleur (IASP) la définit comme « une expérience sensorielle ou émotionnelle désagréable, associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle » [13]. Plusieurs enquêtes montrent qu’en pratique, il est souvent moins fréquent d’administrer des analgésiques à des lapins (Oryctolagus cuniculus) qu’à des chiens ou des chats [5]. Cela est probablement dû à une moins grande familiarité vis-à-vis de cette espèce, un manque de connaissances concernant l’efficacité, l’innocuité et les doses des molécules analgésiques utilisables, ainsi qu’à la difficulté d’identifier les signes de douleur chez le lapin [1]. Pourtant, du point de vue éthique comme pratique, la prise en charge de la douleur apparaît comme un élément indispensable de la prise en charge médicale du lapin.
La douleur non prise en charge est à l’origine de nombreux effets indésirables tels que l’activation de la cascade du complément et de l’acide arachidonique, ainsi que de certaines cytokines, puis du système hypophyso-corticotrope, donnant lieu à la production d’hormones du stress et à l’acti vation du système nerveux orthosympathique. Ce dernier provoque une tachycardie, des arythmies, une vasoconstriction et une augmentation des besoins en oxygène du myocarde. Une altération de la perfusion des organes, ainsi que des déséquilibres volémiques, électrolytiques et acido-basiques sont alors observés. Par ailleurs, l’augmentation de la fréquence respiratoire et la réduction du volume courant peuvent amplifier une affection respiratoire préexistante [1]. La douleur peut aussi engendrer une réduction de la prise alimentaire, un allongement du temps de cicatrisation et un affaiblissement de la réponse immunitaire secondaire au relargage de cytokines, et une production exacerbée de cortisol [16]. Enfin, la douleur entraîne un ralentissement de la motilité gastro-intestinale qui peut être à l’origine d’un iléus chez le lapin [1]. En effet, la motilité du côlon est régie par divers mécanismes régulateurs qui incluent, entre autres, le système nerveux autonome et le taux d’aldostérone et de prostaglandines circulantes. Les prostaglandines sont notamment à l’origine d’une réduction de la motilité du côlon proximal [17].
Le taux de mortalité périopératoire est six à huit fois plus important chez le lapin que chez le chat et le chien. Une mauvaise gestion de la douleur, un temps de récupération prolongé et la survenue d’un iléus gastro-intestinal postopératoire sont des facteurs reconnus de mortalité chez le lapin de compagnie [2].
Le lapin adopte un comportement de proie, ce qui le conduit à masquer ses signes d’inconfort. Cependant, des modifications comportementales peuvent être observées en cas de douleur (encadré 1).
Des études menées sur des animaux de laboratoire ont également permis d’établir une échelle de la douleur faciale, fondée sur le degré d’ouverture des paupières et d’aplatissement des joues, la forme du museau, la position des vibrisses et celle des oreilles [12]. Ainsi, un lapin en proie à la douleur a tendance à fermer les paupières et ses yeux paraissent moins protubérants. De même, une contraction des muscles du museau donne un aspect davantage “triangulaire” à la face et les vibrisses se retrouvent plaquées contre les joues. Les narines prennent une position plus verticale, rendant la forme du nez plus proche du V que du U. Enfin, les oreilles sont tirées vers l’arrière, au plus proche du corps et orientées ventralement [12].
Un stimulus douloureux est tout d’abord traduit en activité électrique au niveau des terminaisons nerveuses : il s’agit de la transduction du signal. Les signaux sont ensuite envoyés via le système nerveux sensitif au système nerveux central : ce phénomène est appelé transmission. Les signaux afférents parviennent jusqu’à la mœlle épinière via la racine dorsale, ils sont alors modulés par des processus complexes faisant intervenir les voies de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que des endorphines (modulation) [18]. L’information est finalement intégrée au sein du système nerveux central, puis relayée et interprétée : c’est la perception [1].
Cinq classes principales de médicaments interviennent dans la prise en charge de la douleur : les opioïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anesthésiques locaux, les agonistes α2-adrénergiques et diverses molécules parmi lesquelles les antagonistes des récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) [1].
Vu le faible poids des lapins, le volume des molécules analgésiques est souvent réduit. Il est donc préférable, en dehors du contexte opératoire, de les administrer par voie intramusculaire ou sous-cutanée plutôt que par voie intraveineuse, ou alors de les diluer avant de les injecter lentement, afin de diminuer leur effet dépresseur sur la fonction respiratoire.
Les opioïdes interviennent dans la gestion des douleurs modérées à sévères. Ils se lient aux récepteurs mu (µ) et/ou kappa (κ) présents au niveau du système nerveux central où ils inhibent la transmission des stimuli nociceptifs ascendants au niveau de la corne dorsale de la mœlle épinière et les signaux supraspinaux afférents, et diminuent la production de neurotransmetteurs au niveau de la mœlle épinière [7]. Ils permettent ainsi une modulation de la nociception, limitent la sensibilisation à la douleur et augmentent les seuils de détection de celle-ci [18].
Ils sont parfois à l’origine d’une sédation et d’une dépression respiratoire dans le cas des agonistes des récepteurs µ, mais aussi d’une diminution de la motilité digestive [9]. Cette dernière résulte de l’activation des récepteurs ì et ê exprimés par les neurones entériques et les cellules musculaires intestinales [1].
Le butorphanol est un agoniste partiel κ et antagoniste µ. Administré à la dose de 0,5 mg/kg par voie intramusculaire ou sous-cutanée, sa durée d’action est courte : trois heures par voie sous-cutanée, 1,6 heure par voie intraveineuse. Cela rend son utilisation peu pratique dans un contexte hospitalier [9]. Administré à la dose de 5 mg/kg par voie intramusculaire, il entraîne une diminution des contractions duodénales [4]. Il présente également des effets sédatifs qui rendent difficiles l’appréciation de la douleur après son administration. Ces effets sont observables dès 0,3 mg/kg [21].
Le tramadol possède une activité ì agoniste couplée à un effet activateur de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi qu’une activité agoniste α2-adrénergique [2]. Son processus de biotransformation est identique à celui du chien et de l’homme. Il est donc probable que son activité chez le lapin soit liée à son métabolite, le O-desméthyltramadol. Administré à une dose de 10 mg/kg par voie intramusculaire, il ne ralentit pas le transit gastro-intestinal [4]. Le tramadol possède des propriétés sédatives observées dès 0,5 mg/kg administré par voie intrapéritonéale [15]. Une étude fondée sur l’administration de tramadol à raison de 5 mg/kg per os deux fois par jour à des lapins de garenne américains (Cottontail sylvilagus) semble avoir montré une réelle efficacité [20]. Cependant, des doses de 11 mg/kg administrées par voie orale chez le lapin n’ont pas permis d’obtenir la concentration plasmatique thérapeutique humaine. Une dose supérieure est donc sans doute nécessaire pour atteindre des effets analgésiques suffisants [2]. Ainsi, il peut par exemple être prescrit à des doses comprises entre 15 et 20 mg/kg deux fois par jour, lors du retour d’un lapin encore inconfortable à la maison, mais sans certitude sur son effet.
La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs µ. Dès l’administration d’une dose supérieure à 15 µg/kg par voie intraveineuse, sa durée d’action est de six à huit heures (aucune donnée par voie intramusculaire), avec un temps de latence d’environ trente minutes. L’augmentation de la posologie ne permet pas d’améliorer l’activité analgésique au-delà d’un certain seuil. Au contraire, elle peut entraîner des effets indésirables. Aucun effet sédatif n’est mis en évidence [6]. Elle est généralement employée à des doses qui varient entre 15 et 50 µg/kg, par voie intramusculaire ou sous-cutanée [9]. L’administration intramusculaire de buprénorphine à raison de 100 µg/kg provoque une augmentation des contractions pyloriques et duodénales, mais se révèle sans effet sur le cæcum et la vitesse de production des fèces, réfutant ainsi les effets secondaires gastro-intestinaux qui lui ont longtemps été imputés [4].
La morphine est un agoniste entier des récepteurs µ et un analgésique plus efficace que la buprénorphine. Injectée à raison de 2 mg/kg par voie intramusculaire, elle induit une sédation modérément marquée, dont la durée d’action est inférieure à 150 minutes [22]. Elle est traditionnellement employée à la dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée, renouvelée toutes les quatre heures [18]. Dans des conditions expérimentales visant à explorer sa toxicité, elle entraîne une réduction significative de la motilité intestinale à la posologie de 10 mg/kg administrés par voie intramusculaire [4].
La méthadone présente les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques que la morphine. En particulier, sa durée d’action est inférieure à 150 minutes. Cependant, elle semble avoir un effet analgésique, antihyperalgésiant et sédatif légèrement supérieur à celui de la morphine [22].
De plus, contrairement à la morphine, la méthadone dispose d’une autorisation de mise sur le marché vétérinaire et, en pratique, son utilisation est à privilégier. En effet, la morphine est délivrée sous la forme d’ampoules et la réglementation sur les stupéfiants stipule d’utiliser une ampoule par administration et par animal, et de verser le reste du contenu sur une compresse, puis de la mettre dans la poubelle des contondants devant témoin. Cela rend donc son utilisation très contraignante.
Le fentanyl est un agoniste entier des récepteurs µ. Sa durée d’action après l’injection est courte, de l’ordre d’une vingtaine de minutes pour une dose de 20 µg/ kg par voie intraveineuse. Cette posologie, utilisée chez les animaux de laboratoire, est cependant à l’origine d’une dépression du système respiratoire [1]. Ainsi, des doses extrapolées à partir de celles utilisées chez les carnivores domestiques sont à privilégier chez les lapins de compagnie, par exemple 2 à 8 µg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse lente [3]. Pour limiter ces effets, une perfusion continue au débit de 2,5 à 5 µg/kg/h peut aussi être employée [14]. Des dispositifs à absorption transdermale sont couramment utilisés chez l’homme et les carnivores domestiques. Cependant, les concentrations plasmatiques en fentanyl via l’absorption transdermale se révèlent extrêmement variables chez le lapin, probablement en raison d’une repousse trop rapide des poils [1]. De plus, seules quatre tailles de patchs sont disponibles, rendant leur utilisation difficile chez les petits animaux, car les couper ou les appliquer partiellement nuit à leur efficacité. Dans les faits, ils sont déconseillés chez les individus de moins de 3 kg [18].
Les AINS combinent des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques [1]. Ils interfèrent avec le processus de transduction en inhibant la libération de médiateurs inflammatoires [18]. Ils sont particulièrement utiles lors de la gestion des douleurs modérées et chroniques ayant une composante inflammatoire. Ils agissent en synergie avec les opioïdes, et permettent de diminuer les doses employées et de réduire le temps de récupération [7].
Les AINS possèdent des effets indésirables reconnus chez d’autres espèces, parmi lesquels une altération des fonctions rénale et hépatique, la survenue d’ulcérations gastriques et des anomalies de coagulation [1]. Cependant, l’administration de méloxicam per os à la dose de 1,5 mg/kg une fois par jour pendant cinq jours n’a pas entraîné de modifications biochimiques chez des lapins néozélandais en bonne santé. Ils sont cependant à éviter en cas de stase gastrique, d’affection rénale ou d’hypotension. Les doses employées varient entre 0,5 et 1 mg/kg une à deux fois par jour [1].
Les anesthésiques locaux inhibent de façon totale et réversible la transmission des influx nerveux vers le système nerveux central. Ils peuvent être appliqués par voie topique, administrés sous la forme de blocs locaux, ou injectés par voie intra-articulaire, épidurale ou subarachnoïdienne. Comme les AINS, ils potentialisent les autres analgésiques et limitent le temps de récupération [1].
Des doses de 2 mg/kg de lidocaïne et de 1 mg/kg de bupivacaïne ont été employées avec succès lors de blocs incisionnels. Chez le lapin, la dose toxique de lidocaïne est de 5 mg/kg et celle de bupivacaïne de 2 mg/kg en bolus intraveineux [18].
L’administration épidurale de lidocaïne à 2 %, à raison de 0,2 ml/kg, entraîne en une à trois minutes un blocage moteur et sensoriel des membres pelviens durant trente à quarante minutes [1]. Elle peut être utilisée, par exemple, lors de la prise en charge chirurgicale de fractures des membres pelviens. Il est cependant nécessaire de prendre en compte le fait que l’activité motrice revient avant l’activité sensorielle, ce qui peut donner lieu à des réactions de panique susceptibles de provoquer des fractures lombaires. Il est possible d’utiliser la morphine et le fentanyl en synergie avec la lidocaïne en épidurale [8].
L’usage de lidocaïne en perfusion continue est également de plus en plus fréquent chez les mammifères pour fournir une analgésie viscérale et promouvoir la motilité intestinale [1]. À la suite d’une ovariohystérectomie réalisée chez des lapins néozélandais, l’administration en perfusion continue de lidocaïne au débit de 100 µg/kg/minute pendant deux jours, après un bolus initial de 2 mg/kg par voie intraveineuse, a permis l’obtention d’une meilleure motilité gastro-intestinale, d’une production fécale plus élevée, d’un taux de glucose sanguin inférieur et d’un comportement plus proche de la normale, par comparaison avec l’administration de buprénorphine à raison de 60 µg/ kg par voie intramusculaire toutes les huit heures pendant une durée similaire [19].
Les agonistes α2-adrénergiques sont des sédatifs réversibles aux propriétés myorelaxantes, sympatholytiques et analgésiques. Ils agissent au niveau du système nerveux central en inhibant la libération de noradrénaline et en diminuant l’activité neuronale ascendante. Ils interagissent également avec les récepteurs aux opioïdes [18]. Ils sont toutefois à l’origine d’une bradycardie et d’une diminution du volume d’éjection systolique. Leur emploi en période périopératoire doit donc être réservé aux lapins en bonne santé [1]. L’utilisation de médétomidine à la dose de 100 à 500 µg/kg par voie intraveineuse est décrite chez le lapin de compagnie [3]. En pratique, il est préférable de ne pas dépasser 30 µg/kg en raison des effets secondaires liés à cette molécule [14].
Les récepteurs NMDA sont impliqués dans la sensibilisation périphérique et centrale [14]. Les antagonistes de ces récepteurs, parmi lesquels la kétamine, diminuent ce phénomène et ont un effet antisensibilisant qui permet donc de réduire les doses des molécules analgésiques adjuvantes en phase postopératoire. La perfusion continue de kétamine est également supposée avoir des effets antihyperalgiques [14]. Chez le lapin, administrée seule à des doses expérimentales variant de 10 à 60 mg/kg, elle n’a pas permis d’obtenir une analgésie satisfaisante pour pratiquer une intervention chirurgicale. En revanche, combinée avec de la xylazine, à des doses respectives de 22 mg/kg et 3 mg/kg, elle permet d’atteindre un niveau analgésique suffisant durant trente-cinq minutes [11].
La kétamine semble donc intéressante en tant que molécule adjuvante lors des anesthésies ou en association avec d’autres molécules telles que le fentanyl ou la lidocaïne afin de potentialiser celles-ci. Cependant, l’absence d’efficacité démontrée chez le lapin doit conduire à ne pas l’utiliser seule dans un but analgésique.
Les posologies conseillées en analgésie sont de 0,3 à 0,4 mg/kg/heure après un bolus de charge de 0,1 mg/kg par voie intramusculaire [14].
Conflit d’intérêts : Aucun
– Anorexie, généralement.
– Bruxisme, surtout en cas de douleur d’origine dentaire ou viscérale.
– Faciès crispé avec fente palpébrale réduite, yeux fermés.
– Dos voussé, membres étirés anormalement.
– Léchage compulsif de la zone douloureuse, tressaillements, tremblements.
– Attitude prostrée, animal tapi dans un coin de la cage, les pattes ramassées sous lui et ne se toilettant pas, voire déféquant et urinant sous lui (photos 1, 2 et 3) [10].
– Diminution des interactions sociales entre congénères et avec l’homme.
• Les lapins sont des proies qui ont tendance a masquer leur douleur.
• L’observation de leur comportement et de leur expression faciale permet d’evaluer le niveau de douleur.
• Cinq categories de molecules analgesiques peuvent etre employees chez le lapin : les opioides, les antiinflammatoires non steroidiens, les anesthesiques locaux, les agonistes α2-adrenergiques et les antagonistes des recepteurs N-methyl-D-aspartate.
• L’analgesie multimodale permet de reduire les doses des molecules utilisees et d’obtenir une meilleure recuperation fonctionnelle dans des delais plus courts.
Dans un contexte hospitalier, il est generalement preferable d’administrer de la methadone a un lapin qui presente des signes de stase, puis de le sevrer progressivement à l’aide de buprenorphine. Cette derniere peut aussi etre directement utilisee lors de procedures peu invasives telles que des parages dentaires. Le fentanyl, la lidocaine et la ketamine sont employes en association, ou separement dans le cas de la lidocaine, lors de stase severe, de procedures chirurgicales et de periodes postoperatoires particulierement douloureuses, par exemple apres des interventions au niveau de l’oreille. Leur usage par voie intraveineuse en perfusion continue est alors a privilegier. Les anti-inflammatoires non steroidiens (AINS) peuvent etre combines a toutes ces molecules, ou utilises seuls, selon le degre de douleur, des lors qu’une composante inflammatoire est en cause.
Il est indispensable d’accorder une attention particulière aux signes de douleur durant l’hospitalisation d’un lapin, afin de la détecter et de la prendre en charge de manière adéquate. Parmi les molécules et les techniques disponibles, certaines peuvent être combinées afin de soulager au mieux l’animal (encadré 2 et tableau). En outre, de nombreuses données peuvent être transposées des autres espèces aux lapins. Néanmoins, des études sont encore nécessaires pour comprendre et gérer au mieux la douleur dans cette espèce.