Classification, pronostic et traitement des lymphomes multicentriques canins

Depuis la première mise en évidence chez le chien, en 1871, d’une hémopathie maligne ganglionnaire dénommée par Siedamgrotzky “lymphosarcome”, terme aujourd’hui désuet, des progrès considérables ont été réalisés. Les lymphomes du chien ont été caractérisés précisément grâce à des études vétérinaires, à la lueur des données issues de la médecine humaine. Ce groupe de cancers englobe de nombreuses “entités-maladies”, chacune définie par un ensemble de données morphologiques, immunophénotypiques, cliniques, évolutives et génétiques propres. Les progrès en cytologie, en immunologie et en génétique ont permis d’adapter les classifications humaines aux lymphomes du chien et de montrer la nécessité absolue d’un typage morphologique précis, indispensable pour définir un pronostic fiable [¹¹, ¹², ¹⁸, ¹⁹]. Ainsi, il n’existe pas “un” lymphome mais “des” lymphomes canins, correspondant à des entités anatomocliniques distinctes. Cet article présente les connaissances essentielles et l’approche clinique consensuelle afin que chaque clinicien puisse proposer une prise en charge adaptée.

ÉPIDÉMIOLOGIE DES LYMPHOMES

Les lymphomes de l’homme représentent 3 à 5 % de tous les cancers de l’adulte, avec une incidence annuelle de 10 à 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants selon les pays. C’est le sixième cancer en termes d’incidence en France. Ces chiffres qui ne cessaient d’augmenter se sont stabilisés depuis quelques années [⁷]. Les chiens n’échappent pas à cette maladie de plus en plus diagnostiquée et qui arrive en troisième position, après les cancers de la peau et des mamelles [¹⁷].

Chez le chien, l’incidence des lymphomes a été évaluée entre 14 et 114 nouveaux cas pour 100 000 chiens, selon les études [²⁰]. Des facteurs environnementaux communs aux chiens et à l’homme sont suspectés [¹⁰].

L’incidence semble plus élevée dans certaines races dont les retrievers, le berger allemand, le rottweiler, le boxer, le scottish terrier, le setter, l’airedale terrier, le basset hound, le saint-bernard et le bouledogue. En revanche, d’autres races semblent relativement épargnées telles que le caniche, le yorkshire et le chihuahua. Il n’existe pas de prédisposition sexuelle.

Bien que la moyenne d’âge des chiens atteints se situe entre 6,3 et 7,7 ans, un lymphome peut survenir à tout âge, du plus jeune (4 mois) au plus âgé [¹⁰, ¹¹, ¹⁴].

Les données épidémiologiques ne peuvent donc que conforter une suspicion de lymphome fondée sur des signes cliniques, la plupart du temps très évocateurs.

SUSPECTER UN LYMPHOME

Un lymphome peut avoir n’importe quelle localisation, donc se manifester par des signes cliniques et biologiques très variés.

Cependant, des tableaux cliniques sont plus fréquents et conduisent à une suspicion clinique de lymphome : une hypertrophie des organes lymphoïdes, certains signes généraux, une polyuro-polydipsie (PUPD) ou des modifications hématologiques [⁸, ¹², ²⁰].

1. Adénopathie périphérique

Une hypertrophie des nœuds lymphatiques superficiels est détectée dans environ 80 % des cas [¹¹]. Cette polyadénomégalie superficielle est fréquemment associée à une splénomégalie et/ou à une hépatomégalie, le plus souvent asymptomatiques. Dans 60 à 80 % des cas, lors de la consultation, les chiens ne présentent aucun autre symptôme que la polyadénomégalie. Cette présentation clinique fréquente et bien connue (polyadénomégalie avec un bon état général) correspond essentiellement au lymphome B diffus à grandes cellules. Lorsque d’autres signes cliniques sont présents en plus de la polyadénomégalie, le sous-type le plus fréquent est le lymphome T pléomorphe mixte [¹¹, ¹², ¹⁸].

Une hypertrophie limitée à un seul nœud lymphatique survient dans 4 % des cas [¹¹, ¹²]. Cette adénomégalie localisée peut résulter du développement d’un lymphome indolent tel qu’un lymphome B des zones marginales ou un lymphome T à petites cellules claires.

2. Signes généraux

Des signes cliniques généraux non spécifiques plus ou moins sévères peuvent motiver la consultation. Le propriétaire remarque un amaigrissement, une asthénie, ou de la fièvre ou une hyperthermie. Parfois, il rapporte des signes digestifs, une dyspnée ou une dysphagie qui orientent le praticien vers une atteinte des organes lymphoïdes, le plus souvent profonde, parfois superficielle. Cette dernière est si modérée dans son expression clinique qu’elle passe inaperçue (auprès du propriétaire) au début de la maladie (^{photos 1} et ²).

3. Syndrome polyurie-polydipsie

Un syndrome de PUPD peut également être constaté et la démarche diagnostique comprend, entre autres examens, la recherche d’une éventuelle hypercalcémie paranéoplasique. Lorsque celle-ci est confirmée, le praticien s’oriente principalement vers un lymphome ou un adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux. L’hypercalcémie est rapportée dans 10 à 20 % des cas et est associée majoritairement à des lymphomes de type T [¹¹, ¹²].

4. Modifications hématologiques

Des anomalies hématologiques sont détectées lors de l’exploration de signes généraux non spécifiques. Le praticien peut constater notamment une thrombopénie et/ou une anémie, associées ou non à une neutrophilie.

Lors de suspicion d’une hémopathie maligne, il convient de ne pas retarder la démarche diagnostique et d’investiguer immédiatement toute anomalie de l’hémogramme. La recherche des causes périphériques (palpation des nœuds lymphatiques, imageries abdominale et thoracique) est alors recommandée, avant la réalisation d’un myélogramme en cas de résultats infructueux ou d’emblée lors de bicytopénie/pancytopénie. Le myélogramme précise alors si la thrombopénie ou l’anémie constatées résultent de phénomènes à médiation immune associés au développement d’un lymphome qu’il convient alors de rechercher.

De plus, le myélogramme fait partie intégrante du bilan d’extension du lymphome lorsque le diagnostic est confirmé.

5. Autres présentations cliniques

Il existe cependant des formes atypiques d’expression clinique non spécifique que seule une démarche diagnostique rigoureuse peut identifier.

C’est le cas des lymphomes digestifs de l’estomac ou des intestins, impliquant ou non les ganglions mésentériques, le foie et la rate, composés de sous-types agressifs majoritairement de phénotype B et indolents, plutôt que de phénotype T, des lymphomes médiastinaux, majoritairement de phénotype T (lymphomes lymphoblastique, plasmocytoïde, pléomorphe) et des lymphomes extraganglionnaires, composés de sous-types plutôt agressifs.

DIAGNOSTIC DES LYMPHOMES CANINS : CLASSIFICATION

La suspicion de lymphome est avant tout clinique, fondée soit sur des signes évocateurs comme une polyadénomégalie, soit sur un ensemble de signes cliniques et biologiques, parfois confortés par des critères épidémiologiques.

Le diagnostic de certitude est exclusivement morphologique, c’est-à-dire cytologique et/ou histologique. Il repose sur une classification morphologique précise établie chez le chien à partir des classifications des lymphomes de l’homme [¹¹, ¹⁴, ¹⁸].

Chez l’homme, le diagnostic des lymphomes doit toujours reposer sur une étude histologique des nœuds lymphatiques ou du tissu tumoral atteint (encadré).

1. Classification

Ainsi, fondé sur ces critères biologiques et cliniques, le démembrement complexe des lymphomes de l’homme en différentes entités morphologiques et cliniques a fait l’objet de nombreuses classifications anatomo-pathologiques pour reposer actuellement sur la classification internationale de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [¹]. Une présentation clinique particulière et une certaine évolutivité sont associées à chaque entité morphologique. Chez le chien, les classifications ont strictement suivi celles de l’homme en se fondant sur les similitudes constatées entre les lymphomes de l’homme et du chien (^{tableau 1}). Cependant, en l’absence encore trop fréquente de caractérisations immunologique et génétique suffisantes, la classification de l’OMS pour le chien est en perpétuelle évolution, en fonction de la découverte progressive des données immunologiques et génétiques complémentaires, nécessaires à une caractérisation plus précise.

Certains sous-types sont cependant déjà bien connus : les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) qui regroupent les variants centroblastique (CB) (ancien lymphome B centroblastique polymorphe) et immunoblastique, les lymphomes des zones marginales, les lymphomes T pléomorphes, lymphoblastiques, et les lymphomes T à petites cellules claires [¹¹, ¹⁸].

D’autres restent des entités provisoires encore incomplètement caractérisées tels que le lymphome du manteau ou le lymphome de Burkitt.

Il existe une trentaine d’entités décrites dans lesquelles figurent les lymphomes agressifs classiques (de haut grade histologique et d’évolution clinique rapide, 74 % des cas) et les lymphomes indolents (de bas grade histologique et d’évolution clinique lente, 26 % des cas) (^{tableau 2}).

Depuis la mise en évidence de ces lymphomes indolents, un nouveau concept résultant de l’observation de l’évolution clinique et morphologique a progressivement vu le jour : la transformation des lymphomes indolents en lymphomes agressifs. En effet, il est prouvé que, comme chez l’homme, certains lymphomes indolents se transforment au cours du temps, faisant l’objet de modifications morphologiques (augmentation de la taille des cellules, des anomalies cytonucléaires et de l’index mitotique) et cliniques (développement rapide de signes cliniques évolutifs suggérant leur agressivité naissante). Cette notion a des conséquences fondamentales sur la prise en charge thérapeutique.

Devant la complexité à caractériser précisément un lymphome, quel type de prélèvements le clinicien doit-il réaliser ?

2. Examens complémentaires

Les cytoponctions pour examen cytologique, faciles à effectuer et peu invasives, constituent une méthode sensible pour le diagnostic précis du sous-type de la grande majorité des lymphomes de haut grade. C’est donc l’examen de choix et de première intention. Une expertise du cytologiste est cependant indispensable dans le sous-typage.

L’examen cytologique est néanmoins insuffisant pour établir le diagnostic de certains lymphomes atypiques et des lymphomes de bas grade, et, dans un second temps, un examen histologique est donc indispensable [²-⁴, ¹¹, ¹²].

L’analyse immunologique de la prolifération tumorale par cytométrie en flux à partir de prélèvements cytologiques frais est déjà très utilisée dans les centres hospitaliers universitaires et permet d’améliorer la caractérisation du lymphome [⁶]. Plus récemment, la technique PARR (polymerase chain reaction [PCR] assay for antigen receptor rearrangement) a démontré qu’elle pouvait représenter une solution alternative à l’immunohistochimie ou à la cytométrie en flux en l’absence de prélèvements frais [¹⁵].

PRONOSTIC DES LYMPHOMES DU CHIEN

1. Selon les sous-types

Une étude, conduite par l’équipe de cancérologie de VetAgro Sup, a permis de faire évoluer les classifications des lymphomes canins depuis la classification de Kiel actualisée (purement morphologique) vers la classification de l’OMS. Elle définit, comme chez l’homme, différentes entités morphologiques, cliniques et pronostiques [¹²].

Cette étude montre que chaque sous-type est associé à une présentation clinique particulière lors du diagnostic. Ainsi, le sous-type DLBCL-CB, le plus fréquemment rencontré (40 % des cas), est associé au développement d’une polyadénomégalie superficielle avec une infiltration fréquente de la rate, caractérisant un stade IV, et un bon état général, sans autres signes cliniques associés (sous-stade a). Le lymphome de type Burkitt, en revanche, se révèle très agressif, avec une évolution rapide (médiane de survie avec traitement de 2 semaines), une infiltration soit ganglionnaire, soit extraganglionnaire, et, dans la majorité des cas, une infiltration digestive.

Cet essai montre aussi des différences pronostiques significatives entre les différents sous-types, suggérant un ­comportement biologique particulier à chacun d’eux. Pour reprendre les deux exemples précédents, le sous-type DLBCL-CB bénéficie d’une bonne réponse au traitement et d’une survie globale médiane de 17 mois, tandis que le lymphome de type Burkitt ne répond pas à la chimiothérapie et sa survie globale médiane n’est que de 15 jours. L’immunophénotypage B ou T n’est donc pas suffisant pour déterminer le pronostic.

Ainsi s’expliquent les variations de réponse et de survie constatées en pratique. Le pronostic est propre à chacune de ces différentes entités-maladies et il est possible de développer une thérapie spécifique pour chaque cas.

2. Selon la réponse au traitement

Si un lymphome de haut grade évolue spontanément plus rapidement qu’un lymphome de bas grade, il en est tout autrement sous traitement. En effet, un lymphome de haut grade, avec ses nombreuses cellules en cycle, est beaucoup plus sensible aux agents cytotoxiques. Il répond donc mieux au traitement qu’un lymphome de bas grade. Concernant le lymphome de type Burkitt, il est inutile de proposer de le traiter car il ne répond pas aux molécules disponibles. Cela risquerait de donner au pro­priétaire du chien de faux espoirs, et de l’entraîner dans un vain investissement à la fois psychologique et financier.

Le lymphome T à petites cellules claires ne relève pas d’un traitement tant qu’il ne subit pas de transformation. Il est donc intéressant de l’identifier.

Au-delà de ces entités les plus fréquentes, il existe aussi des lymphomes inclassables ou des formes plus rares pour lesquelles aucune donnée pronostique n’est disponible.

3. Autres critères

Une fois le diagnostic du sous-type morphologique établi, d’autres paramètres entrent en jeu.

L’établissement d’un diagnostic de certitude doit s’accompagner d’un bilan d’extension complet qui permet de définir un stade clinique [¹⁷].

Les facteurs cliniques tels qu’un stade clinique avancé (stade V), la présence d’une hypercalcémie maligne ou celle d’insuffisances organiques graves sont défavorables et doivent conduire à moduler le pronostic annoncé lors du diagnostic de certitude du sous-type morphologique [⁹, ¹³, ¹⁷].

De plus, au sein de chaque sous-type, il existe une variabilité de réponses thérapeutiques d’un chien à l’autre, probablement liée au système immunitaire de l’animal et à des caractéristiques génétiques et/ou moléculaires qui font actuellement l’objet de recherches [⁵].

Ainsi, des études évaluant l’influence de ces divers facteurs cliniques et biologiques sur le pronostic doivent être conduites pour chaque sous-type, comme cela a déjà été fait chez l’homme.

TRAITEMENT DES LYMPHOMES DU CHIEN

1. Objectifs

Le protocole de chimiothérapie utilisé, qui ne peut être que palliatif, a pour objectif de contrôler avec efficacité l’évolution d’un lymphome, et ce le plus longtemps possible et en imposant des contraintes acceptables pour l’animal et son propriétaire.

La rémission apportée par la chimiothérapie donne un très bon confort de vie : l’animal recouvre, dans la majorité des cas, une vie “normale” et asymptomatique.

2. Protocoles applicables

Le traitement des lymphomes canins repose sur l’emploi en première ligne de cinq molécules seulement entrant dans divers protocoles dont l’efficacité a été évaluée indépendamment du sous-type morphologique, tous lymphomes confondus. En effet, les vétérinaires sont limités dans leur choix de substances actives, sélectionnées pour une efficacité maximale, une toxicité minimale et/ou prévisible et un coût modéré.

COP et L-COP

Le premier protocole à avoir vu le jour a été celui, universellement connu, de S. Cotter (COP pour cyclophosphamide, vincristine [Oncovin®⁽¹⁾, prednisolone]) [¹⁷]. Il est simple, efficace et sa toxicité médullaire est plutôt bien maîtrisée.

Très rapidement, la L-asparaginase a été introduite en induction, dès la première semaine de traitement du COP pour donner le protocole modifié : le L-COP [¹²]. La L-asparaginase présente une efficacité optimale, à l’origine d’une réponse thérapeutique rapide, obtenue dans la majorité des cas en 48 heures. De plus, elle a le grand avantage d’être exempte d’effets myélotoxiques qui viennent parfois aggraver, par le biais de cytopénies périphériques, un mauvais état général. Ainsi, utilisée en induction, la L-asparaginase, à la fois très efficace et peu toxique, initie, dès les premiers jours, une rémission encourageante, motivant la poursuite du traitement par un propriétaire qui est alors convaincu de son utilité.

CHOP

Les Anglo-Saxons ont introduit la doxorubicine une fois toutes les 4 à 9 semaines, en chimiothérapie d’entretien. Cette molécule remplace alors ponctuellement l’association vincristine-cyclophosphamide : il s’agit du protocole L-CHOP (H pour hydroxy-daunorubicine ou doxorubicine aux États-Unis).

3. Quel protocole choisir ?

Aucun consensus ne permet de privilégier l’un ou l’autre de ces deux protocoles. Les études par sous-types manquent encore [²⁰].

De même, la durée du protocole, à savoir discontinue (6 mois) ou continue (tant que l’animal est vivant), n’est pas définie. Les études, plutôt peu nombreuses sur le sujet, présentent de nombreux biais, ne permettant pas de conclure. En revanche, un ou plusieurs cycles de traitement court restent l’objectif des recherches actuelles car ils permettraient d’alléger la prise en charge et l’investissement à la fois personnel et financier du propriétaire, et d’améliorer la qualité de vie de l’animal [⁸, ¹²].

4. Nos recommandations

Notre protocole, utilisé en consultation de cancérologie, est, schématiquement, un L-COP en continu, surtout pour les sous-types les plus agressifs. C’est celui qui nous a permis d’établir les médianes de survie pour les sous-types principaux [¹²]. Le principe est, en effet, de garder en réserve les autres molécules efficaces (doxorubicine, lomustine, etc.) pour la prise en charge des rechutes successives du lymphome.

Les lymphomes indolents sont pris en charge par chimiothérapie dès leur transformation en lymphomes de haut grade. Une surveillance clinique et cytologique régulière (mensuelle à trimestrielle, sans qu’aucun consensus clair ne soit établi) est effectuée afin de déterminer le moment de cette transformation et d’initier rapidement le protocole de chimiothérapie.

5. En cas de rechute

La rechute d’un lymphome est un défi important qui nécessite une adaptation du protocole et un suivi rapproché de l’animal, afin de le remettre en rémission. Un protocole de seconde ligne est alors proposé. Actuellement, une intensification du traitement par une réinduction sur 5 semaines avec les molécules initiales est recommandée [¹², ¹⁷]. Une seconde rémission de 3 à 6 mois est en général obtenue.

Pour la suite, devant la multitude des protocoles existants et l’absence totale de consensus, nos recommandations sont les suivantes [¹²] :

– de la doxorubicine en deuxième rechute ;

– de la lomustine en troisième rechute, puis toutes les autres molécules qui ont démontré une efficacité significative.

Conclusion

Il est primordial de poursuivre la démarche de caractérisation précise de chaque sous-type de lymphomes, sur les plans morphologique, immunologique, génétique et clinique. Les facteurs pronostiques, importants pour la prise de décision thérapeutique, doivent être étudiés au sein de chaque sous-type de lymphomes, comme chez l’homme.

En effet, il apparaît clairement que les gains de survie viendront de la diversification des protocoles. Lesquels seront de plus en plus adaptés aux différents sous-types de lymphomes, pour une efficacité optimale, et aux particularités de l’organisme malade, pour une toxicité minimale et une survie dans d’excellentes conditions.

• (1) Médicament humain.

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