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CANCÉROLOGIE
Démarche face aux principaux dilemmes
Auteur(s) : David Sayag
Fonctions : Service de cancérologie
et de médecine interne
Clinique vétérinaire Occitanie
185, avenue des Etats-Unis
31200 Toulouse
Le traitement de choix des mastocytomes canins repose sur leur exérèse avec des marges de sécurité larges. Déterminer si des thérapies adjuvantes peuvent bénéficier à l’animal et prendre en charge des tumeurs non opérables représentent des dilemmes thérapeutiques.
Les mastocytomes sont les cancers cutanés les plus diagnostiqués en pratique quotidienne, représentant 16 à 21 % de l’ensemble des tumeurs cutanées chez le chien. Ils ont un large spectre de comportements biologiques (tumeur locale peu invasive au potentiel métastatique infime ou maladie systémique avec dissémination dans les organes internes, voire atteintes cutanées multicentriques).
D’après un récent consensus européen, l’exérèse chirurgicale selon les principes de chirurgie oncologique demeure la pierre angulaire de la stratégie thérapeutique [4].
Cependant, cette chirurgie peut être contre-indiquée ou ne pas permettre, à elle seule, d’obtenir un résultat curatif. Un traitement adjuvant peut être alors nécessaire afin de limiter le risque de récidives locales et/ou le développement de métastases [4].
L’exérèse chirurgicale d’un mastocytome comprend le retrait de la masse préalablement diagnostiquée à partir d’un examen morphologique (cytologique ou histopathologique) et l’obtention de marges chirurgicales larges (marges latérales de tissus sains de 2 à 3 cm) et d’un fascia sain en profondeur(1) (figure 1).
De nombreuses preuves tendent à montrer que des marges latérales plus étroites (de 1 à 2 cm) pourraient être suffisantes pour obtenir un contrôle local adéquat. Elles sont cependant associées à 9 à 15 % de risques d’obtenir des marges incomplètes en particulier pour les masses de petites tailles et de bas grade histologique. Cela justifie la réalisation de biopsies préopératoires lors de localisation délicate (extrémités des membres, tête, prépuce et vulve notamment) [28, 35].
L’exérèse chirurgicale étant la pierre angulaire de la stratégie thérapeutique pour tout mastocytome cutané, référer auprès d’un chirurgien spécialiste, habitué à pratiquer des chirurgies oncologiques reconstructrices, est souvent nécessaire afin de déterminer avec certitude le caractère inopérable d’un mastocytome.
Plusieurs paramètres peuvent rendre une exérèse chirurgicale plus délicate, voire la contre-indiquer :
– la localisation anatomique : les tumeurs des babines, du prépuce, de la vulve et des extrémités des membres sont souvent les plus délicates à opérer, tant les marges saines sont difficiles à obtenir (photo 1) ;
– le stade clinique : la présence de métastases à distance contre-indiquant une chirurgie, la réalisation d’un bilan d’extension complet (évaluation du ou des nœuds lymphatiques sentinelles, échographie abdominale avec cytoponction à l’aiguille fine de la rate et du foie, numération et formule sanguines, et éventuellement myélogramme) est recommandée afin de déterminer le caractère opérable ou non de la tumeur. La présence de métastases locorégionales (envahissement des nœuds lymphatiques sentinelles et juxta-régionaux) n’est pas une contre-indication à la chirurgie, mais impose cependant une thérapie adjuvante dans le cadre d’une approche multimodale [22] ;
– la présence de tumeurs multicentriques (correspondant à un stade clinique 3) ;
– la présence d’une maladie intercurrente contre-indiquant de manière formelle l’anesthésie. Le rapport bénéfices/ risques doit être évalué pour chaque anesthésie. Les maladies intercurrentes sont fréquentes chez les chiens qui présentent un mastocytome, en raison de l’âge avancé des animaux malades (âge moyen lors du diagnostic : 9 ans) ;
– les coûts liés à une chirurgie oncologique reconstructrice : la réalisation de lambeaux cutanés est un geste technique nécessitant une intervention de plusieurs heures (souvent 2 à 3 heures), d’où un coût opératoire élevé.
Face à un mastocytome inopérable, la stratégie thérapeutique privilégiée dépend de différents paramètres.
Les indices pronostiques sont donnés à partir d’une analyse histopathologique (biopsie) (tableau 1, tableau 2 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr, photos 2 et 3). Cette dernière est la base de la détermination du comportement biologique du mastocytome.
Ces indices peuvent être complétés par la détermination du pattern immunohistopathologique de la protéine c-KIT et de la présence d’une mutation du gène c-KIT [35]. Ces analyses permettent de déterminer si une thérapie moléculaire ciblée avec des inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase (masitinib, tocéranib) est adaptée à l’animal. En effet, même si les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ont une efficacité sur les tumeurs sans mutation du gène c-KIT, la présence d’anomalies de l’expression immunohistochimique du récepteur c-KIT et/ou celle d’une mutation du gène c-KIT augmentent sensiblement la réponse aux ITK (photo 4) [7, 15, 17, 18, 25].
La disponibilité du propriétaire, en termes aussi bien de temps que de finances, est à prendre en compte dans les choix du traitement. Chimiothérapie, radiothérapie et thérapies moléculaires ciblées sont des traitements demandant des suivis très réguliers, parfois des hospitalisations répétées, voire de longue durée, et dont le coût est important. La disponibilité des moyens techniques, notamment pour la mise en œuvre d’une radiothérapie, est également à considérer.
Les conditions de vie de l’animal atteint sont aussi à prendre en compte, notamment la présence dans l’environnement proche de personnes dites “à risque” (femmes enceintes, jeunes enfants, personnes immunodéprimées) qui peut contre-indiquer la mise en œuvre d’une chimiothérapie et/ou d’une thérapie moléculaire ciblée(2).
Enfin, en présence d’une maladie intercurrente, la viabilité des émonctoires (fonctions rénale et hépatique) et les paramètres hématologiques conditionnent la stratégie thérapeutique, un déficit pouvant contre-indiquer la mise en œuvre d’une chimiothérapie (conventionnelle ou métronomique) ou d’une thérapie moléculaire ciblée.
Le contrôle locorégional de la tumeur est le traitement idéal d’un mastocytome cutané. L’utilisation de modalités de traitement ciblées est à privilégier afin de limiter les effets secondaires systémiques des thérapeutiques systémiques. La prescription d’une corticothérapie néoadjuvante (prednisolone, 1 mg/kg/j par voie orale durant 7 jours) permet la réduction de 80,6 % du volume tumoral chez 70 % des animaux, autorisant une intervention chirurgicale malgré des localisations délicates [39].
Une chirurgie cytoréductrice peut ensuite être envisagée, en s’assurant de retirer la masse résiduelle avec les marges les plus larges possible, en respectant les principes de chirurgie oncologique. Dans la perspective d’une radiothérapie adjuvante, il est recommandé de discuter avec le radio-oncologue avant la planification de l’intervention, afin que le site opératoire, centré dans la zone d’irradiation, soit parfaitement identifié.
Divers protocoles de chimiothérapie à doses maximales tolérées et métronomiques ont été évalués dans la prise en charge des mastocytomes cutanés non opérables. Le protocole associant vinblastine et prednisolone est recommandé en première intention lors de mastocytome de stade 1 (tableau 3 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr) [4, 41]. Lors de maladie de stade 2 (envahissement ganglionnaire) ou de stade 4 (métastases à distance), des protocoles plus intensifs peuvent être utilisés, notamment ceux associant vinblastine, lomustine et prednisolone [9, 32].
Le masitinib et le tocéranib sont les deux inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase disponibles en oncologie vétérinaire, et ont une homologation dans la prise en charge des mastocytomes cutanés non opérables de grades II et III selon le grading de Patnaik chez le chien (encadré).
Bien que les ITK donnent lieu souvent à une excellente réponse initiale, leur coût, le pattern d’effets secondaires et le risque de résistance doivent inciter le praticien à réserver leur utilisation aux animaux ayant le plus de chance de réponse, c’est-à-dire présentant une mutation du gène c-KIT et/ou une expression aberrante à l’immunohistochimie de l’expression de la protéine c-KIT (figure 2) [36].
Les mastocytomes cutanés sont des tumeurs radiosensibles. Sur des tumeurs non opérables, la radiothérapie offre un taux de réponse comparable à la chimiothérapie (44 à 88,5 % en fonction des protocoles) [2, 10].
En association avec la prednisolone, un protocole de quatre séances de 8 Gy offre un taux de réponse globale de 88,5 % (34,2 % de réponses complètes) pour une survie sans tumeur de 1 031 jours [10].
En association avec la prednisone et le tocéranib, un taux de réponse global de 76,4 % (dont 58,8 % de réponses complètes), pour une durée médiane de 316 jours, est rapporté [7].
L’électrochimiothérapie est un traitement local qui associe l’utilisation d’un agent cytotoxique (cisplatine ou bléomycine) et l’application d’un champ électrique permettant d’augmenter la pénétration intracellulaire des molécules cytotoxiques [8].
Les mastocytomes cutanés semblent particulièrement bien répondre à cette modalité thérapeutique, avec des taux de réponses complètes rapportés allant jusqu’à 80 % [21, 23].
Son application en pratique reste cependant techniquement limitée à quelques centres en France.
Un mastocytome non opérable à un instant donné peut être excisé selon les principes de chirurgie oncologique après un traitement néoadjuvant adapté. Aussi, il est essentiel de réévaluer régulièrement la taille de la tumeur selon des principes de mesure standardisés (critères RECIST : mesure du plus long diamètre au pied à coulisse) [26]. Cette évolution doit être documentée dans le dossier clinique de l’animal, afin de réaliser dès que possible l’exérèse chirurgicale permettant un contrôle local adéquat.
Dans la première partie de cet article, nous avons donné des clés de stratégies thérapeutiques lors de mastocytomes cutanés non opérables, l’un des deux grands dilemmes dans la prise en charge de ces tumeurs chez le chien.
L’autre grand dilemme clinique dans la prise en charge des mastocytomes cutanés demeure la détermination des situations nécessitant un traitement adjuvant à la chirurgie.
La chirurgie représente le traitement le plus efficace d’un mastocytome cutané de grade I, et permet un contrôle local de la maladie (figure 3). Elle est intégrée dans un plan à visée curative [4].
L’application de traitements locaux adjuvants à la chirurgie devrait être recommandée lors de risques importants de récidives locales, principalement dans le cas de marges chirurgicales infiltrées et de facteurs pronostiques péjoratifs (haut grade, indice de prolifération élevé).
Une radiothérapie adjuvante peut être envisagée, notamment une curiethérapie, une radiothérapie orthovoltage ou une radiothérapie mégavoltage, afin d’obtenir des contrôles local (site opératoire) et régional (irradiation +/- prophylaxie des nœuds lymphatiques sentinelles) adéquat [1, 12, 16, 27, 42].
L’électrochimiothérapie à base de cisplatine ou de bléomycine peut également permettre de limiter le risque de récidive locale en présence de marges chirurgicales infiltrées [38].
Les traitements locaux sont aussi utiles lors d’extension régionale de la maladie (stade clinique 2, envahissement des noeuds lymphatiques sentinelles). Dans ce cas, une stratégie thérapeutique multimodale (association de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie) permet de contrôler la maladie durant plusieurs mois, voire plusieurs années [22].
Lors de mastocytomes cutanés, les traitements systémiques doivent être intégrés à la stratégie thérapeutique mise en place en cas (figure 4) :
– de risque métastatique élevé. Ce risque est évalué principalement à partir de l’évaluation du grade histologique et d’autres critères histologiques pronostiques, mais aussi en prenant en compte des critères tels que la localisation de la tumeur, ses dimensions, etc. (tableau 4 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr) ;
– d’extension aux nœuds lymphatiques sentinelles (stade clinique 2), dans le cadre d’une approche multimodale [22] ;
– de développement de métastases à distance (stade clinique 4) au cours du suivi clinique d’une tumeur précédemment retirée.
La prise en charge thérapeutique des mastocytomes cutanés demeure centrée sur l’obtention d’un contrôle local adéquat. Lors de tumeurs inopérables, la radiothérapie seule ou en association avec la chimiothérapie peut représenter une thérapie palliative raisonnable.
L’évaluation du risque métastatique, fondée sur divers facteurs histologiques pronostiques, est l’élément clé permettant de déterminer l’utilité ou non d’une thérapie adjuvante à la chirurgie.
(1) Voir l’article “Conduite à tenir face à une masse cutanée ou sous-cutanée” de C. Robat, dans ce numéro.
(2) Voir l’article “Chimiothérapie anticancéreuse : aspects pratiques et légaux” de G. Chamel, dans ce numéro.
Aucun.
→ Le tocéranib (Palladia®, Zoetis) est associé à un taux de réponses globales de 37,2 à 42,8 % (taux de réponses complètes de 8 à 14 %). En présence d’une mutation du gène c-KIT, un taux de réponse deux fois supérieur est observé (69 % versus 37 %) [29].
Un effet synergique avec la radiothérapie et la corticothérapie est rapporté (taux de réponse global de 76,4 %) [7].
Un effet additif avec la vinblastine (taux de réponse global de 71 %) et la lomustine a été observé, mais les données publiées ne sont pas suffisamment étayées pour autoriser une généralisation de ce type de protocole, qui reste associé à un taux d’effets secondaires plus important [3, 5, 34].
→ Le masitinib (Masivet®, AB Science) est associé à un taux de réponse global de 50 à 82,1 % (taux de réponses complètes jusqu’à 38,5 %) [15, 17, 18, 25, 37]. La proportion d’effets secondaires est cependant nettement plus importante en comparaison avec un protocole de chimiothérapie conventionnelle associant vinblastine et prednisolone (jusqu’à 64,1 % d’effets secondaires, la plupart de faibles grades) [25].
→ Le contrôle local de la tumeur (chirurgie et/ou radiothérapie) est la clé du traitement des mastocytomes cutanés chez le chien.
→ Un traitement adjuvant au contrôle local est nécessaire lors de tumeurs de haut grade, de présence de facteurs de prolifération élevés et/ou de stade clinique avancé, afin de limiter le risque de métastases et/ou de récidives.
→ Lors de tumeurs non opérables, une chimiothérapie à doses maximales tolérées, une chimiothérapie métronomique ou une thérapie moléculaire ciblée peuvent être envisagées.
→ L’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase en première intention doit être réservée aux tumeurs présentant une expression anormale de la protéine c-KIT et/ou une mutation du gène c-KIT.