Les lymphomes digestifs félins : épidémiologie, clinique et diagnostic

Les lymphomes digestifs (LD) représentent la forme la plus répandue des lymphomes félins et la plus fréquente des tumeurs intestinales félines [¹]. Les LD peuvent infiltrer par définition : le tractus gastro-intestinal, les nœuds lymphatiques de drainage, le foie, le pancréas et, secondairement, la rate. Le tissu lymphoïde associe aux muqueuses du tractus intestinal (gut associated lymphoid tissue [GALT]) est le site primaire de la prolifération néoplasique [9].

ÉPIDEMIOLOGIE

Les tumeurs lympho-hématopoïétiques représentent un tiers des tumeurs malignes chez le chat. Parmi ces tumeurs, 50 à 90 % sont des lymphomes [38]. Les LD représentent la première forme de néoplasie gastro-intestinale chez le chat, devant les adénocarcinomes, les mastocytomes et les léiomyosarcomes digestifs (^{figure 1}) [38].

Aucune prédisposition raciale ou sexuelle n’est confirmée dans les études publiées. Certains auteurs suggèrent une prédisposition des mâles à poils courts, des types européens et des races siamoise et orientale [¹⁵, 38]. Les LD concernent majoritairement les animaux d’âges moyen à avancé et exceptionnellement des animaux très jeunes [¹⁵]. L’âge médian se situe entre 8 et 13 ans [9, ¹⁵].

ÉTIOLOGIE

Le tabagisme passif, les facteurs environnementaux et géographiques, les prédispositions génétiques, les agents infectieux (virus leucémogènes, bactéries, dont des éléments bactériens hélicoïdaux) et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ont été suggérés comme de potentiels facteurs de prédisposition au LD. Néanmoins, le rôle de ces facteurs dans le développement du LD reste discutable ou partiellement démontré, en particulier concernant leur pathogénie envers le phénotype et le grade histologique [¹, 4, ¹², ¹⁵, 22, 23, 27, 37, 38].

1. Rétrovirus

Le rôle des rétrovirus leucémogènes (virus de la leucose féline [FeLV] et virus de l’immunodéficience féline [FIV]) dans l’oncogenèse des LD est évoqué mais non déterminé, principalement pour les lymphomes T médiastinaux [13, 25]. Le statut FeLV-positif est suggéré par certains auteurs comme un facteur pronostique péjoratif pour tous les lymphomes félins [8, ²⁸].

Chez les chats atteints de LD, l’antigène du FeLV est retrouvé en immunohistochimie (IHC) dans seulement 3 % des cas, alors que le provirus est détecté dans 0 à plus de 33 % des cas de LD, suggérant la présence du virus sous une forme latente [¹², 18, 33, 36, 39]. Cependant, si le provirus se révélait être en cause, il est actuellement peu probable de le dépister à l’aide d’un test sérologique disponible pour les praticiens.

Les données de la littérature à propos du FIV sont moins nombreuses : une faible proportion de chats atteints de LD présentent une sérologie positive pour le FIV [35, 39]. Ce rétrovirus pourrait jouer un rôle indirect dans l’oncogenèse par perte partielle de la capacité d’immunosuppression tumorale de l’organisme [39].

2. Helicobacter heilmannii

Une colonisation bactérienne de la muqueuse intestinale par Helicobacter heilmannii a été suggérée comme un facteur prédisposant à l’oncogenèse du LD félin, essentiellement gastrique, par une stimulation antigénique chronique [5, 32]. Lors d’infiltration de l’intestin grêle, Hoehne et coll. ont identifié une colonisation bactérienne de la muqueuse et de la séreuse plus importante pour les LD de haut grade (LDHG) (respectivement 82 % et 57 %) que pour les LD de bas grade (LDBG) (respectivement 18 % et 11 %). De plus, aucune bactérie endovasculaire n’a été observée chez les chats atteints de LDBG, alors que 27 % des LDHG étaient concernés [¹⁷]. Pour certains auteurs, la colonisation bactérienne est un facteur de risque de LD, alors que d’autres évoquent une colonisation bactérienne opportuniste [¹⁷, 32].

3. Tabagisme passif

Enfin, Bertone et coll. ont observé que la durée d’exposition au tabagisme passif est corrélée linéairement au développement d’un LD (2,4 à 3,2 plus de risques) [4].

PATHOGÉNIE

1. Classification des lymphomes gastro-intestinaux

La classification des LD peut être définie par deux modèles : la classification REAL/WHO, qui se fonde sur les critères morphologiques (petites ou grandes cellules) et immunophénotypiques (T ou B), et la classification du National Cancer Institute Working Formulation (NCIWF) décrivant la fréquence des mitoses pour trois grades histologiques (bas grade, grade intermédiaire et haut grade) (encadré 1 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr) [¹, ²⁴, 34].

Une classification plus récente mais complexe a été publiée par Moore et coll., qui distingue une forme muqueuse (médiane de survie de 29 mois) et une forme transmurale infiltrant la sous-muqueuse et la musculeuse (médiane de survie de 1,5 mois) [²⁴].

2. Localisations gastro-intestinales et phénotypes cellulaires

Le GALT est le site primaire de la prolifération néoplasique. Les lésions peuvent être localisées ou diffuses, focales ou multiples, voire affecter l’ensemble du tractus digestif. Les organes cibles témoignant d’une atteinte extradigestive sont variés (nœuds lymphatiques, foie, rate, pancréas, glandes salivaires) (^{tableau 1}) [9].

Les segments de l’intestin grêle ne sont pas atteints avec la même fréquence selon le type de LD rencontré (^{tableau 2}).

ASPECTS CLINIQUES ET PARACLINIQUES

Les signes cliniques du LDBG sont non spécifiques, souvent similaires à ceux des MICI. Le tableau clinique est dominé par une perte de poids (plus de 80 % des cas), une anorexie (plus de 60 % des cas) et des troubles digestifs (vomissements dans plus de 70 % des cas et diarrhée dans plus de 50 % des cas) [¹, ¹⁹, 37]. Cliniquement, le LDBG ne peut être différencié d’une MICI. Bien que la palpation abdominale puisse être normale lors de LDBG, un épaississement des anses intestinales est souvent rapporté.

Les signes cliniques des LDHG et des LD à grand lymphocytes granuleux (LGL) sont similaires à ceux rencontrés lors de LDBG, mais plus marqués (abattement, anorexie, vomissements, diarrhée) [¹, ¹²]. La présence de masses palpables n’est pas classique lors de LDBG, mais elle est, en revanche, évocatrice de LDHG et de LGL [¹].

Un bilan à la fois hématologique, biochimique, hormonal et enzymatique est préconisé afin d’exclure, en particulier, une insuffisance rénale chronique (créatinine, urée), une hyperthyroïdie (thyroxine [T4] totale), une atteinte hépatique (alanine aminotransférase [Alat], aspartate aminotransférase [Asat], γ-glutamyl-transférase [γGT], phosphatase alcaline [PAL]), une atteinte pancréatique (fPLI), des maladies infectieuses dont parasitaires (numération et formule sanguines [NFS]).

Un ionogramme doit être réalisé afin d’évaluer et de corriger les désordres électrolytiques associés aux troubles digestifs. Le tractus gastro-intestinal étant la localisation première des LD, la quantification des biomarqueurs de l’intégrité structurelle et fonctionnelle de la paroi digestive est nécessaire (^{tableau 3}). À titre pronostique, un test de dépistage FIV-FeLV peut être effectué [¹⁵].

IMAGERIE

L’échographie abdominale (sondes de haute fréquence) permet de visualiser l’épaisseur et la stratification de la paroi digestive, le péristaltisme et le contenu endoluminal. À cet examen, la paroi gastro-intestinale normale apparaît en quatre couches avec une alternance de strates hyper- et hypoéchogènes correspondant à la muqueuse, à la sous-muqueuse, à la musculeuse et à la séreuse (^{photo 1}) [39].

L’échographie abdominale permet la mise en évidence des lésions digestives et/ou extradigestives dans 90 % des LD, tous phénotypes confondus : épaississement de la paroi intestinale (focal, multifocal, diffus, symétrique ou asymétrique), perte de la stratification pariétale, lymphadénomégalie, masse intestinale, infiltration splénique et/ou hépatique, splénomégalie et hépatomégalie, épanchement péritonéal (^{tableau 4}).

Lors de LDBG, les modifications échographiques peuvent être très minimes, voire absentes. Ainsi, un examen échographique normal ne permet jamais d’écarter avec certitude la présence d’un LDBG dans l’espèce féline (photos 2a, 2c, 2e, 2g, photos 2b, 2d et 2f complémentaires sur http://www.lepointveterinaire.fr) [¹⁰, 38].

Les altérations échographiques les plus fréquentes du tractus digestif lors de tumeurs gastro-intestinales sont les suivantes : épaississement ou modifications de la structure en couches, hypertrophie des nœuds lymphatiques de drainage, lymphadénomégalie et/ou splénomégalie, hépatomégalie, épanchement péritonéal. Un épaississement de la musculeuse segmentaire ou généralisé est fréquemment associé au LD (notamment lors de LDBG), bien qu’il soit aussi compatible avec une cause inflammatoire (MICI) [26, ²⁸, 40]. Les paramètres échographiques actuels ne permettent pas de différencier avec certitude les LDBG des MICI [¹].

Il convient de retenir que l’absence d’anomalies à l’échographie abdominale (préservation de la structure en couches, absence d’épaississement pariétal, nœuds lymphatiques mésentériques normaux) ne permet pas d’exclure un diagnostic de LDBG.

L’échographie peut être nécessaire à la cytoponction de masses intestinales ou extra-intestinales, et de nœuds lymphatiques mésentériques pour le diagnostic de LDHG et de LGL. Un examen histologique est indispensable en l’absence de diagnostic cytologique [14]. La cytologie est, en revanche, inadéquate pour le diagnostic de LDBG et un examen histologique est alors toujours privilégié [³⁰].

RÉALISER DES BIOPSIES DIGESTIVES

1. Endoscopie

L’endoscopie est un examen complémentaire fréquemment utilisé chez le chat pour le diagnostic des LD, lorsque les lésions suspectées siègent sur des segments accessibles. L’examen est peu invasif, rapide (moins de 30 minutes), et permet de multiplier les prélèvements, mais de la muqueuse exclusivement. Dans certains cas, des lésions muqueuses non identifiables à l’échographie sont observables [¹²]. Les segments digestifs explorables par voie haute sont l’œsophage, l’estomac, le duodénum proximal, et par voie basse, l’iléon distal (lequel fait l’objet de biopsies par cathétérisme), le côlon et le rectum [¹⁵]. Le jéjunum n’est pas accessible par endoscopie et la jonction iléo-colique peut être difficile à franchir. Les multiples biopsies étagées doivent faire l’objet d’analyses histologique et immunohistochimique.

Les limites de cet examen sont tout d’abord topographiques, notamment lors de LDBG dont la localisation préférentielle est le jéjuno-iléon [¹¹]. De plus, les prélèvements ne concernent que la muqueuse, ce qui masque les potentielles lésions infiltratives de la musculeuse [¹², ¹⁹]. Selon les recommandations de la World Small Animal Veterinary Association (WSAVA), il convient que le praticien vétérinaire réalise six biopsies par segment et systématiquement une endoscopie par voies haute et basse chez le chat [¹²].

2. Chirurgie

Lorsque les lésions suspectées ne sont pas accessibles par endoscopie, la laparotomie permet la réalisation de biopsies « pleine épaisseur » du tractus digestif, des nœuds lymphatiques et de tous les organes abdominaux présentant des anomalies. Cependant, cette procédure plus invasive expose l’animal à des complications postopératoires, qui restent rares mais qui doivent être présentées au propriétaire [¹⁵, ²¹, 38]. À cet effet, un consentement éclairé est obtenu.

Dans le contexte spécifique du diagnostic différentiel entre un LDBG et une MICI, aucun argument macroscopique ne permet d’étoffer la suspicion au cours de l’intervention chirurgicale, comme le montrent les cas présentés ci-dessous (photos 3a à 3c complémentaires sur http://www.lepointveterinaire.fr et 4a et 4b).

Dans un autre contexte, une rupture digestive d’origine néoplasique peut conduire à cet acte chirurgical [3, ¹⁰].

DONNÉES HISTOLOGIQUES ET CYTOLOGIQUES

L’histologie et la cytologie sont des étapes diagnostiques incontournables lors de suspicion de LD.

1. Histologie et cytologie des LDBG

Le diagnostic des LDBG est établi, dans la plupart des cas, par histologie et IHC [29]. La cytologie est inadéquate et généralement non fiable dans la mesure où elle peut entraîner une confusion avec des lésions d’hyperplasie lymphoïde bénigne ou d’infiltration inflammatoire lymphocytaire (tableau 5 complémentaire) [¹⁵, ²¹, ³⁰].

Les lésions histologiques se caractérisent par une infiltration hétérogène de la muqueuse par une population monomorphe de petits lymphocytes (villosités, épithélium des cryptes, chorion), avec une infiltration fréquente de la sous-muqueuse et de la musculeuse (^{photo 5}) [⁶]. La proximité histologique avec des lésions de MICI requiert souvent une confirmation à la fois par un immunophénotypage et un test de clonalité (encadré 2).

2. Histologie et cytologie des LDIG et LDHG

Le diagnostic des LD de grade intermédiaire (LDIG) et des LDHG peut être effectué par cytoponction échoguidée de masses intestinales ou extra-intestinales ou de nœuds lymphatiques mésentériques (photos 6a et 6b et 7b complémentaires sur http://www.lepointveterinaire.fr, 7a à 7c) [², ²¹, 29, 38]. Cependant, la sensibilité des cytoponctions des nœuds lymphatiques mésentériques n’est que de 50 % [14]. Une analyse histologique est alors nécessaire.

3. Histologie et cytologie des LGL

Le diagnostic de LGL est souvent réalisé par des cytoponctions à l’aiguille fine de nœuds lymphatiques mésentériques, de masses intestinales ou extra-intestinales. Un examen histologique est indispensable en l’absence de diagnostic cytologique (^{photo 8}) [¹].

IMMUNOHISTOCHIMIE ET TEST DE CLONALITÉ

L’IHC permet d’étudier le phénotype d’une cellule ou d’une population cellulaire en révélant la présence de protéines, par l’intermédiaire d’anticorps spécifiques [9]. Dans le cadre des LD, elle permet le typage d’une lésion tumorale déjà identifiée lors de l’examen histologique [⁶, 9]. Lorsque le diagnostic différentiel entre LDBG et MICI reste incertain, l’expansion monoclonale d’une sous-population cellulaire donnée oriente vers l’hypothèse tumorale [9, ¹⁵]. Des marqueurs de différenciation des populations cellulaires du tissu lymphoïde de l’intestin grêle sont disponibles dans l’espèce féline (tableau 6 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr).

Le test de clonalité est un outil diagnostique vétérinaire récent. Il doit être interprété en complément de l’histopathologie et de l’immunohistochimie pour accroître la sensibilité du diagnostic (^{tableau 7}).

BILAN D’EXTENSION

Le bilan d’extension est dicté par le type de lymphome digestif identifié.

L’échographie abdominale permet la visualisation des nœuds lymphatiques de drainage des différents segments digestifs et l’identification des signes d’infiltration des organes extradigestifs (foie, rate, pancréas). La cytoponction de ces nœuds est réalisable au cours de cet examen. Dans un contexte de LDBG, les lésions lymphomateuses sont généralement cantonnées au tractus digestif et, éventuellement, aux nœuds lymphatiques mésentériques de drainage [¹]. Des clichés radiographiques thoraciques sont recommandés dans le cadre du bilan d’extension du LDHG afin d’évaluer les nœuds lymphatiques intrathoraciques. De plus, lorsque des troubles respiratoires sont identifiés, ces clichés s’intègrent aux investigations. Enfin, lors de suspicion d’infiltration médullaire, un myélogramme est préconisé [¹⁰].

Un frottis sanguin est toujours associé à l’hémogramme afin d’exclure la présence de cellules tumorales circulantes.

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

L’expression clinique des LD est similaire à celle de nombreuses affections gastro-intestinales primaires ou secondaires (maladies endocriniennes dont l’hyperthyroïdie, l’insuffisance rénale, par exemple) (figure 2 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr). Le diagnostic différentiel échographique doit inclure les masses gastro-intestinales, les lymphadénomégalies mésentériques (péritonite infectieuse féline, yersiniose), les épaississements de la paroi digestive (MICI, tritrichomonose). En particulier, les entéropathies chroniques intestinales (MICI) représentent l’entité la plus complexe dans le diagnostic différentiel des LD, et notamment du LDBG [¹]. Une MICI peut coexister avec un LD, et même, selon certains auteurs, initier le phénomène néoplasique [²¹].

L’histologie, l’immunohistochimie et le test de clonalité sont complémentaires dans l’approche diagnostique du LD félin (^{figure 3}).

Conclusion

Les LD sont fréquents chez le chat et, parmi eux, le LDBG est une maladie émergente. L’origine des LD reste inconnue et des études doivent être menées afin d’identifier les facteurs d’oncogenèse. Le défi diagnostique repose sur la différenciation entre les formes de bas grade et les MICI. Un diagnostic de certitude associe impérativement l’histologie conventionnelle à l’immunohistochimie et aux tests de clonalité.

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