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RADIOTHÉRAPIE
Démarche face aux principaux dilemmes
Auteur(s) : Pierre Boyé*, Jérôme Benoit**
Fonctions :
*Clinique vétérinaire Oncovet,
Service de cancérologie-radiothérapie,
Avenue Paul-Langevin,
59650 Villeneuve-d’Ascq
Lors de sarcomes félins associés aux sites d’injection, la chirurgie n’est pas le principal traitement de première intention : elle se positionne dans une prise en charge multimodale qui dépend de la localisation de la tumeur, de sa taille et du bilan d’extension.
Les sarcomes félins associés aux sites d’injection, encore nommés tumeurs du “complexe fibrosarcome félin”, regroupent un ensemble de processus tumoraux de caractéristiques histologiques variées mais de comportements biologiques similaires. Ces tumeurs sont caractérisées par une forte agressivité locale, infiltrant les tissus avoisinants, responsable de récidives post chirurgicales fréquentes. Elles comptent parmi les tumeurs les plus fréquentes chez le chat, avec un risque estimé de 1/10 000 à 1/20 000 (encadré 1 complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr) [12, 26].
La qualité des marges après exérèse représente le facteur pronostique majeur. Afin d’améliorer le contrôle local une approche multimodale doit être privilégiée dès la première prise en charge. L’association d’une radiothérapie préopératoire (néoadjuvante) ou postopératoire (adjuvante) permet d’améliorer significativement la durée sans progression de la maladie et le taux de survie global.
Le groupe polymorphe de sarcomes associés aux sites d’injection regroupe une grande variété histologique de sarcomes à cellules fusiformes et parfois de composition mixte de fibrosarcomes, histiocytomes malins fibreux, rhabdomyosarcomes, léiomyosarcomes, ostéosarcomes extrasquelettiques, chondrosarcomes, et autres sarcomes indifférenciés [16]. Ce groupe polymorphe de sarcomes a un comportement biologique constant. Localement très invasif, ces tumeurs présentent un risque de récidive locale postopératoire et de dissémination métastatique plus élevé que les sarcomes des tissus mous félins non associés aux sites d’injection (souvent de bas grade biologique, région appendiculaire, chats âgés) [8, 16, 35]. La grande majorité de ces tumeurs sont de haut grade avec près de 60 % des cas de grade III contre seulement 5 % de grade I [31]. Le taux de métastases (15 à 25 %) est faible à modéré et cette évolution est observée tardivement, surtout chez les animaux à un stade avancé (traitement tardif) ou lors de cas multirécidivants [5, 31, 34]. Le site préférentiel de métastases est principalement les poumons. Le tissu sous-cutané, les nœuds lymphatiques régionaux et les organes abdominaux peuvent aussi être touchés.
Le défi principal dans la prise en charge des sarcomes félins associés aux sites d’injection est l’obtention d’un bon contrôle local. En effet, le pronostic de ces tumeurs chez les chats traités par chirurgie seule reste sombre en raison du risque majeur de récidive locale. Le pronostic postopératoire est dépendant de nombreux facteurs comprenant le stade tumoral avant exérèse, la qualité du bilan d’extension local (examen de tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique [IRM]), l’expérience et l’expertise de l’intervenant, le nombre de reprises chirurgicales que le chat a subi, la localisation de la tumeur, la qualité des marges obtenues, facteur co-dépendant des autres facteurs cités [4, 6, 11, 17]. Une exérèse large dès la première chirurgie avec des marges latérales de 5 cm et deux fascias sains au-delà du lit tumoral pour les marges profondes semble donner de meilleurs résultats, avec un risque de récidive locale de 14 % [31]. Lors d’exérèse dite « complète », la durée sans progression de la maladie est de plus de 16 mois, contre 4 mois lors de marges infiltrées. La survie globale est supérieure à 16 mois contre 9 mois lors de marges infiltrées [6]. Le taux de récidive locale est ainsi multiplié par 10 lorsque l’exérèse incomplète [23]. Cependant, une exérèse large avec des marges histologiques saines ne garantit pas un bon pronostic postopératoire. En effet, près de 20 % des chats présentent des métastases à distance et 10 % à 50 % d’entre eux des récidives locales [23, 26, 31, 34].
Dans la prise en charge thérapeutique des sarcomes félins associés aux sites d’injection, l’obtention d’un contrôle local optimal doit être au centre des solutions thérapeutiques envisagées dès la première prise en charge. Le choix d’une prise en charge optimale dès la première tentative (approche radicale et multimodale) est l’unique chance de gagner un contrôle durable chez ces individus. Le pronostic chute significativement lorsqu’un traitement complémentaire est tenté en deuxième intention après une récidive (reprise chirurgicale plus agressive ou radiothérapie externe par exemple) [4, 6, 10, 17]. La radiothérapie (externe et/ou interstitielle) offre un intérêt majeur dans l’amélioration du contrôle local. L’association d’une radiothérapie préopératoire (néoadjuvante) ou postopératoire (adjuvante) permet d’améliorer significativement la durée sans progression de la maladie et le taux de survie global des chats atteints de sarcomes félins associés aux sites d’injection [3-5, 34].
Ainsi la chirurgie ne doit pas être considérée comme le principal traitement de première intention mais elle doit être positionnée dans une prise en charge multimodale dès la première prise en charge. Plusieurs solutions peuvent alors être envisagées dépendamment de la localisation de la tumeur, de sa taille et du bilan d’extension.
Avant toute décision thérapeutique, il est déterminant d’identifier précisément l’extension locale et à distance de la tumeur. Des examens d’imagerie médicale sont alors nécessaires. En effet la tomodensitométrie ou l’IRM permettent une meilleure estimation des marges de la tumeur et du bilan à distance. Le volume tumoral mesuré au scanner après injection du produit de contraste peut être jusqu’à deux fois supérieur au volume estimé par palpation (photos 1a et 1b) [27, 34]. Les nœuds lymphatiques de drainage doivent être identifiés et cytoponctionnés lors d’adénopathie ou d’induration.
Cette évaluation par imagerie est à la fois déterminante pour l’équipe chirurgicale et pour le radiothérapeute qui ont besoin de connaître précisément la localisation de la tumeur avant l’exérèse, si une radiothérapie adjuvante est considérée. Elle sert aussi à discuter avec les chirurgiens de la technique employée, afin de ne pas compromettre la réalisation de la radiothérapie (position et direction de la cicatrice, utilisation d’un lambeau, éviter la pose d’hémoclips radio-opaques, ou de drains). Dans certains cas, une radiothérapie néo-adjuvante est préconisée. Lorsqu’une curiethérapie est envisagée, les implants de traitement sont idéalement placés lors de la procédure d’exérèse au niveau du lit tumoral. Pour toutes ces raisons, il est indispensable que le radiothérapeute soit impliqué pour un avis ou une planification de traitement dès le bilan d’extension.
Avant la décision de traitement, une biopsie incisionnelle doit être pratiquée pour confirmation diagnostique. L’interprétation cytologique peut être délicate pour différencier un sarcome d’un granulome inflammatoire car les échantillons sont souvent peu cellulaires. Cependant l’examen cytologique peut permettre d’orienter le diagnostic dans certains cas, ou d’exclure d’autres hypothèses tumorales (lymphome cutané). Il est toutefois contre-indiqué de pratiquer une biopsie excisionnelle marginale (problème d’interprétation de l’imagerie, perte d’information quant au site primaire, dissémination/contamination locale latérale et profondes de cellules tumorales). Lors d’exérèse chirurgicale (première occurrence ou récidive), il est nécessaire de soumettre la pièce d’exérèse à l’analyse histologique en identifiant bien la localisation des marges latérales et profondes.
La qualité des marges après exérèse représente l’un des facteurs pronostiques majeurs dans l’objectif d’un bon contrôle local. Une chirurgie la plus agressive et la plus précoce possible doit être recherchée dès la première occurrence de la maladie [6, 17, 31, 34]. Un meilleur contrôle local est décrit avec des marges latérales plus larges de 5 cm et un à deux fascias en marges profondes (photo 2). Des marges saines sont ainsi obtenues dans 95 à 97 % des cas et le risque de récidive locale est de 14 % [31]. Les situations pour lesquelles cette approche agressive est réalisable sont rares compte tenu de la taille des masses observées lors de la consultation et de leurs localisations. Elle est donc réservée aux cas pour lesquels le diagnostic est extrêmement précoce.
Lors d’exérèse en marges infiltrées, une reprise chirurgicale doit être envisagée dès le diagnostic afin d’en obtenir de meilleures qualités. Hormis pour les petites tumeurs, très mobiles et excisées très largement en marges saines, pour tous les autres cas, il est indispensable de discuter du bénéfice d’un traitement adjuvant par radiothérapie. En effet, l’indication de radiothérapie adjuvante reste quasi systématique en raison du risque de récidive important, même lors de marges saines (pour une majorité de cas, l’évaluation des marges à surtout un rôle pronostique).
Malgré des exérèses avec des marges saines, les taux de récidives locales restent encore très élevés. Plusieurs protocoles peuvent être proposés entre la radiothérapie externe préopératoire ou postopératoire et la radiothérapie interstitielle. La localisation de la tumeur, sa taille et le bilan d’extension local et à distance sont ainsi nécessaires pour adapter au mieux le choix du protocole de radiothérapie.
Les indications de la radiothérapie sont nombreuses :
– en traitement complémentaire postopératoire lors de tumeurs opérées en marges saines (tumeur de haut grade), étroites ou infiltrées ;
– en traitement préopératoire lors de tumeur primaire non opérée (larges, localisations particulières) ou récidivante ;
– en traitement palliatif lors de tumeurs inopérables (y compris métastasées).
Les sarcomes félins associés aux sites d’injection sont des tumeurs relativement radiorésistantes. Par conséquent il est conseillé d’administrer une forte dose totale d’irradiation afin d’obtenir une réponse biologique antitumorale optimale. Le principe thérapeutique de la radiothérapie est alors de diviser le traitement à administrer en plusieurs fractions de traitement pour assurer la bonne tolérance des tissus sains exposés à ces niveaux de dose. Afin d’optimiser la dose totale d’irradiation à la tumeur, plusieurs modalités de radiothérapie peuvent être combinées, notamment avec l’utilisation d’un boost d’irradiation par curiethérapie (au plus proche du lit tumoral) et/ou d’un boost électrons (peu pénétrant) plus large en radiation externe.
Le choix du protocole de radiothérapie doit être discuté avec le propriétaire, le chirurgien et le radiothérapeute en amont de toute prise en charge. Un scanner de dosimétrie est nécessaire avant toute radiothérapie notamment pour déterminer le plan d’irradiation (position idéale, incidence des faisceaux et taille des champs, évitement des organes à risque et fractionnement).
Objectifs
La radiothérapie postopératoire peut associer la curiethérapie et la radiothérapie externe [3, 4, 10, 18, 19, 34]. Son objectif est de traiter des marges infiltrées par une tumeur microscopique. Pour les cas traités préalablement par chirurgie, il est fondamental de pouvoir recueillir toutes les informations en ce qui concerne la tumeur retirée (localisation, extension, évaluation quantitative des marges, photos, étude scanner, etc.). Un bilan d’extension locorégional (et à distance) doit être réitéré afin de définir le volume tumoral (visible et microscopique) et d’évaluer l’ensemble des options thérapeutiques.
Nous utilisons un arbre décisionnel en fonction des cas présentés (figures 1, 2 et 3). Cet algorithme, inspiré par ce qui est décrit chez l’homme lors du traitement de sarcomes des tissus mous de haut grade, représente la diversité des cas observés en clinique et tente d’optimiser l’approche au cas par cas.
Dans de nombreux cas, une radiothérapie externe est utilisée seule. Cette technique de référence permet l’irradiation à champ large de la cicatrice, mais aussi de marges latérales et profondes, potentiellement contaminées. Il n’existe aucune limite technique dans la taille des champs applicables ; en revanche, c’est la proximité de tissus sains à risque qui est souvent un facteur limitant important lors du traitement de ces chats. Ainsi une modélisation d’un plan de dosimétrie en trois dimensions (à l’aide d’images scanner) permet d’optimiser la distribution de la dose prescrite au volume cible (tumeur) tout en limitant l’exposition des tissus à risque (moelle épinière, cœur, poumons) (photo 3a à 3c et figure 4). Des techniques de réduction de taille de champ, de boost électronique et des protocoles hyperfractionnés permettent d’optimiser les doses administrées, tout en assurant une certaine tolérance des tissus exposés. Des protocoles fractionnés à visée définitive sont alors recommandés avec une administration d’irradiations quotidienne pendant 3 à 4 semaines avec un total de 12 à 19 séances [10]. Les chats atteints de sarcomes associés aux sites d’injection pris en charge par une chirurgie agressive combinée à une radiothérapie à visée définitive présentent une durée médiane sans progression de la maladie allant de 13 à 37 mois et une médiane de survie de 23 à 43 mois [3-5, 10, 23, 34]. Plus les marges d’exérèse sont larges et plus les doses d’irradiation administrées sont importantes et fractionnées, meilleur est le contrôle local.
La radiothérapie interstitielle (ou curiethérapie) représente une solution alternative thérapeutique très peu décrite. Elle peut être utilisée seule ou combinée à la radiothérapie externe. Les études sont encore trop limitées et les protocoles peu décrits afin de juger de son efficacité en médecine vétérinaire [18, 19]. La nature de l’irradiation (photonique) est similaire à une irradiation par rayons X, la différence est surtout technique (implantation, champs limités) et dosimétrique (répartition hétérogène de la dose). Selon notre expérience, cette approche, peut être envisagée lors de tumeurs de petite taille (inférieure à 3 ou 4 cm), après la première intervention chirurgicale d’une exérèse large. Les guides de curiethérapie sont positionnés et enfouis au cours de l’intervention chirurgicale, directement dans le lit tumoral (photos 4a et 4b). La curiethérapie permet d’administrer de fortes doses au plus près du lit tumoral sans risquer une forte exposition des structures saines avoisinantes.
Dans le cas de l’exérèse large d’une tumeur primaire, avec des marges dites saines, et de pose d’implants peropératoires, une curiethérapie du lit tumoral seule est préconisée. Dans le cas de marges étroites ou incomplètes, elle est appliquée comme boost initial (1 à 3 séances) et suivie d’un protocole de radiothérapie externe à champ plus large pour le traitement des marges plus éloignées et profondes.
Dans les cas de larges tumeurs primaires, ou récidivantes, une radiothérapie externe peut être envisagée en phase préopératoire [5, 23]. En effet, une radiothérapie néo-adjuvante présente alors un avantage radio-biologique et technique. Avant une chirurgie, elle permet une irradiation optimale et efficace de la zone à traiter alors qu’une irradiation postopératoire pourrait être compromise après l’exérèse large (cicatrice large et complexe, pose de drains, contraintes dosimétriques accrues). Il est indispensable d’utiliser un protocole d’irradiation définitif fractionné et limité en doses afin de prévenir un risque accru de complications postopératoires (protocole d’irradiations quotidiennes pendant 3 à 4 semaines pour un total de 15 à 18 séances).
La radiothérapie seule peut être envisagée lors de tumeurs macroscopiques récidivantes, adhérentes et infiltrantes ou lors de tumeurs métastasées. Les protocoles sont le plus souvent hypofractionnés (4 à 6 séances hebdomadaires ou bi-hebdomadaires) et les doses totales administrées moins élevées afin de limiter les effets secondaires aigus cutanés et profonds présents dans le champ d’irradiation [10].
L’intérêt de la chimiothérapie dans la prise en charge anticancéreuse des sarcomes félins associés aux sites d’injection restent encore à déterminer. Des études in vitro ont démontré une efficacité de certains agents cytotoxiques sur des lignées tumorales de sarcomes félins postinjections : la doxorubicine, la mitoxantrone, la vincristine, et plus récemment les inhibiteurs des tyrosines kinases (par inhibition des PDGFR, platelet derived growth factor receptor) [20, 34, 36]. In vivo, chez des chats atteints de sarcomes associés aux sites d’injection non opérables, des réponses partielles mais transitoires sont rapportées lors d’association de doxorubicine et de cyclophosphamide [1]. Mais les études cliniques sont limitées et n’ont pas montré de bénéfices supplémentaires majeurs lors de l’ajout de la chimiothérapie à une prise en charge chirurgicale agressive associée à de la radiothérapie [3, 4, 25].
Une étude récente associant une chimiothérapie préopératoire et postopératoire à base d’épirubicine semble cependant donner des résultats prometteurs en termes de durée de contrôle local [2].
Les recherches en immunothérapie offrent de nouvelles alternatives thérapeutiques. L’utilisation de l’interleukine-2 (IL-2) recombinante féline est actuellement commercialisée dans la prise en charge des sarcomes félins associés aux sites d’injection. Selon l’autorisation de mise sur le marché, l’IL-2 recombinante doit être administrée en association avec une chirurgie et une radiothérapie selon un protocole de six injections sous-cutanées autour du site d’exérèse de la tumeur, avec quatre administrations à 1 semaine d’intervalle suivies de deux administrations à 2 semaines d’intervalle [30]. Des applications hors homologation peuvent cependant être envisagées. Les études comparant l’association de l’IL-2 recombinante, de la chirurgie et de la curiethérapie et la combinaison de la chirurgie et de la curiethérapie chez des chats atteints de sarcomes associés aux sites d’injection rapportent une diminution significative du risque de récidive de 56 % à 1 an et de 65 % à 2 ans avec l’ajout d’IL-2 recombinante [18]. Ces résultats doivent toutefois être considérés avec précaution en raison des limites présentes dans les quelques études publiées (traitements non standards, échantillonnages limités et peu décrits) [18, 19].
Face à l’augmentation de l’incidence de ces tumeurs en lien direct avec les pratiques cliniques, plusieurs collectifs de spécialistes vétérinaires américains et européens ont publié des recommandations prophylactiques (encadré 2) [7, 13, 33]. Ces mesures permettront d’améliorer probablement le pronostic de ces tumeurs.
Bien qu’actuellement il n’existe aucun consensus dans la prise en charge des sarcomes félins associés aux sites d’injection, une thérapie radicale et multimodale dès le début offre les meilleurs résultats. La place de la radiothérapie doit être discutée avant toutes interventions chirurgicales et une chirurgie large avec l’obtention de marges saines doit être recherchée dès la première occurrence de la maladie. Enfin de nouvelles pratiques vétérinaires d’injections vaccinales et de traitements retard devraient à l’avenir prévenir l’apparition de ces tumeurs dans des localisations anatomiques difficilement opérables et améliorer le pronostic.
Aucun.
→ Les sarcomes félins associés aux sites d’injection sont caractérisés par une forte agressivité locale, infiltrant les tissus avoisinants, responsable de récidives postchirurgicales fréquentes.
→ La qualité des marges chirurgicales représente le facteur pronostique majeur.
→ L’association d’une radiothérapie adjuvante permet d’améliorer significativement la durée sans progression de la maladie et le taux de survie global.
→ La bonne pratique des recommandations prophylactiques (protocole vaccinal, site d’injection) permet de réduire la prévalence de ces tumeurs.
→ Les injections doivent être réalisées dans des localisations permettant le cas échant une exérèse complète de la tumeur. Ainsi la localisation interscapulaire doit être proscrite et l’extrémité des membres doit être privilégiée, permettant des exérèses complètes par amputation.
→ Limiter au minimum le risque de réaction inflammatoire locale aux sites d’injection, notamment en évitant d’utiliser des substances irritantes (vaccins adjuvés, corticoïdes longue action). Éviter les injections sous-cutanées ou intramusculaires. Administrer les vaccins réchauffés à température ambiante et non directement sortis du réfrigérateur.
→ Mettre en place un protocole vaccinal adapté et pas plus que nécessaire en accord avec les principes de bonnes pratiques (privilégier les vaccins aux intervalles longs, ne pas administrer par exemple le vaccin contre virus de la leucose féline (FeLV) chez les chats infectés par le FeLV, privilégier le titrage sérologique à la vaccination systémique contre la rage, etc.)
→ Un suivi rapproché postinjection doit être réalisé selon la règle des 3-2-1. Il convient de cytoponctionner ou de biopsier (incisionnel) tout nodule sous-cutané qui persiste plus de 3 mois après une injection, ou qui mesure plus de 2 cm de diamètre, ou qui augmente de taille 1 mois après l’injection.