Le vaccin contre la leishmaniose stimule l’immunité cellulaire par la voie Th1

Après plus de 10 ans de développement initié par BVT, Virbac commercialise le premier vaccin contre la leishmaniose canine : CaniLeish®. Ce vaccin original était attendu. Il divise par un peu moins de quatre le risque de maladie ou d’infection active, mais il ne protège pas à 100 % les chiens vaccinés, ni des piqûres de phlébotomes infectés.

De quoi est composé le vaccin ?

Le secret et l’originalité de ce vaccin résident dans sa composition et, surtout, dans son procédé de fabrication. Il est composé de protéines ESP (excreted secreted proteins), sécrétées ou excrétées par Leishmania infantum. Ces protéines solubles sont extraites du surnageant de culture in vitro de ce protozoaire intracellulaire. Le cycle biologique complet in vivo de ce parasite intracellulaire requiert normalement deux hôtes : le phlébotome et un mammifère, le plus souvent l’homme ou le chien.

La plus grande invention à l’origine de ce vaccin date du début des années 1990, de 1993 exactement, quand un chercheur d’un centre qui deviendra par la suite l’Institut de recherche et de développement (IRD) de Montpellier met au point une technique de culture in vitrode ce parasite sans sérum ni cellule. Cette découverte ouvre aussi la voie des applications humaines.

Sans cette innovation, le vaccin n’aurait jamais pu être ni développé, ni fabriqué.

Quelle réponse immunitaire peut protéger d’une évolution clinique ?

En zone d’endémie, seulement 5 à 10 % des chiens présentent une maladie clinique, alors que 70 % des animaux sont infectés par le parasite. La plupart des chiens infectés restent des porteurs latents sensibles et susceptibles de développer une forme clinique. Cependant, environ un tiers d’entre eux deviennent “résistants” et ne développent pas de signes cliniques. L’objectif de cette vaccination est de reproduire et d’augmenter cette protection qui apparaît naturellement chez une minorité de chiens infectés.

Le développement d’une résistance à la maladie ou, à l’inverse, la survenue de signes cliniques dépendent de la réponse immunitaire provoquée par le parasite. Si la voie Th2 est stimulée, la réponse immunitaire est orientée vers une réponse humorale (IgG1) qui, dans le cas de la leishmaniose, n’est pas protectrice mais défavorable. Les symptômes de leishmaniose peuvent apparaître.

Si la voie Th1 est stimulée, l’immunité est davantage orientée vers une réponse cellulaire, qui peut se révéler protectrice et prévenir la survenue de signes cliniques et d’une infection active par des leishmanies.

Comment vérifier que le vaccin induit une immunité cellulaire protectrice ?

→ Pour être efficace et non délétère, une vaccination doit donc orienter la réponse immunitaire vers une immunité de type cellulaire (Th1) (^{figure 1}). Les antigènes, les protéines ESP et l’adjuvant, le QA-21 (un extrait de saponine déjà employé dans le vaccin Leucogen®), ont été choisis dans ce sens.

Plusieurs tests permettent de vérifier que le profil de la réponse immunitaire de l’association ESP (100 µg) et QA-21 (60 µg) est orienté vers la voie Th1, sans stimuler la voie Th2. Ainsi, l’activité leishmanicide des macrophages (CMLA) est significativement augmentée dès 3 semaines après une primovaccination en trois injections et pendant une durée longue (au moins un an). La réponse lymphocytaire et la production d’interféron γ confirment cette stimulation immunitaire.

Enfin, les animaux vaccinés apparaissent protégés contre des challenges infectieux de leishmanies injectées par voie intraveineuse, alors que les témoins ne le sont pas.

→ La recherche d’une réponse cellulaire prédominante justifie aussi que l’âge de la première vaccination soit de 6 mois (pour que le système de l’immunité cellulaire soit pleinement mature), avec trois injections répétées de primovaccination, et non pas deux (encadré).

Les chiens vaccinés seront-ils bien protégés de la leishmaniose ?

→ Les études expérimentales, même avec des challenges infectieux par voie intraveineuse, sont considérées comme insuffisantes pour démontrer la protection clinique du vaccin sur le terrain. En raison des caractéristiques de cette maladie, la protection clinique a été évaluée par un essai original avec un challenge “naturel”. Les 80 beagles naïfs âgés de 5 à 7 mois inclus dans ce travail sont Leishmania négatifs. Ils sont répartis dans deux chenils ouverts dans des zones endémiques de très forte pression infectieuse, l’un près de Naples (Italie), le second près de Barcelone (Espagne) (^{figure 2}). Dans chaque structure, la moitié des chiens est vaccinée par trois injections en primovaccination avec un rappel un an plus tard. Ils sont suivis pendant 2 années et saisons estivales complètes, et ainsi soumis à une exposition naturelle élevée en phlébotomes infectés. Aucun répulsif ni traitement antiparasitaire externe n’est utilisé chez ces animaux pour les protéger des insectes.

→ Au bilan de ces 2 années de suivi, la pression infectieuse est effectivement élevée. Les trois quarts des témoins sont infectés (au moins une PCR [polymerase chain reaction] positive sur 2 ans). Près d’un quart (23 %) ont déclaré une leishmaniose symptomatique (sur la base des signes cliniques et/ou hématobiochimiques). La proportion habituelle de chiens leishmaniens dans les pays endémiques est habituellement de l’ordre de 5 à 10 %.

→ Dans le groupe vacciné, 87,7 % des chiens (contre 66,6 % chez les témoins) ne sont pas infectés ni ne présentent de signe d’infection active.

Trois chiens vaccinés (7,3 %) ont présenté une leishmaniose clinique et 2 (4,9 %) une infection active asymptomatique, contre respectivement 23,1 % de leishmanioses cliniques et 10,3 % de formes asymptomatiques chez les témoins.

Le vaccin est-il bien toléré ?

Les réactions d’intolérance sont celles qui sont couramment observés avec les vaccins inactivés adjuvés. Dans les études de tolérance de terrain, sur 90 chiens âgés de 6 mois et plus, les vétérinaires ont rapporté une réaction générale bénigne (apathie, baisse d’appétit, etc.) dans 15 à 20 % des cas après chacune des trois injections. Ils notent aussi des manifestations locales (œdèmes, douleurs au site d’injection) dans environ 25 % des cas. Les propriétaires sont probablement, ici, moins attentifs que les vétérinaires, avec moins de 10 % de réactions postvaccinales décrites : 6 % de manifestations générales et 3,5 % de phénomènes locaux.

En raison de la composition et du mode de fabrication du vaccin, les seules ESP contenues dans le surnageant, aucun risque allergique associé à des débris cellulaires ou à des impuretés n’existe.

Qu’attendre de la vaccination ?

→ Le risque d’infection active, clinique ou asymptomatique, est réduit par un facteur de près de 4 dans un contexte de forte endémie. Cependant, l’efficacité du vaccin n’est toutefois pas de 100 % contre cette maladie vectorielle. Il ne protège pas des piqûres de phlébotomes infectants, ni donc de l’infection, même si environ la moitié des chiens vaccinés sont toujours négatifs (PCR-négatifs), contre un tiers des témoins. En zone d’endémie, il reste donc utile de protéger les animaux vaccinés des attaques de phlébotomes infectants par des antiparasitaires répulsifs (notamment des pyréthrinoïdes).

→ L’essai clinique est démonstratif chez des chiens âgés de plus de 6 mois (avec une immunité cellulaire mature) et séronégatifs lors de la primovaccination. Chez les chiens infectés présentant une leishmaniose clinique ou asymptomatique (en phase d’infection active), l’efficacité du vaccin n’a pas été évaluée, dans un objectif qui serait alors davantage d’immunothérapie que de prévention. Le vaccin n’est donc pas indiqué chez ces individus, bien qu’il n’existe pas de risque particulier d’intolérance. Le dépistage sérologique est donc surtout recommandé pour éviter de vacciner inutilement ces animaux infectés.

→ Le laboratoire débute le lancement de ce vaccin dans les pays situés en zone endémique : le Portugal depuis mai dernier, la France depuis le 19 septembre, puis l’Espagne, la Grèce et l’Italie. Car le vaccin s’adresse d’abord aux chiens exposés à un risque de leishmaniose. En France, la zone endémique recouvre désormais vingt-deux départements d’un grand quart sud-est (au sud et à l’est d’une ligne Toulouse, Bordeaux, Lyon (^{figure 3})).

Dans un second temps, le vaccin, qui dispose d’une AMM centralisée valable dans l’ensemble des pays de l’Union européenne des Vingt-Sept, sera aussi commercialisé dans les États non endémiques où sont présents les vecteurs : Allemagne, Benelux, Royaume-Uni, etc. Les chiens de ces zones non endémiques sont susceptibles d’être exposés, notamment lorsqu’ils se déplacent en été dans les régions endémiques.

→ Selon la taille du conditionnement (en trois ou quinze doses), le prix de la dose vaccinale devrait être compris entre 20 et 25 € HT (prix d’achat centrale). Et le coût d’un test de dépistage se situe aux alentours de 7 à 8 € (prix HT centrale).