Les histiocytoses canines en question

Qu’est-ce que l’histiocytose maligne canine ?

Jérôme Abadie : Le terme d’“histio-cytose maligne” a été utilisé la première fois par Moore et coll. en 1986 pour désigner une maladie tumorale émergente affectant des chiens de race bouvier bernois. Depuis, la nosologie des proliférations histiocytaires dans l’espèce canine a été précisée dans sa diversité, grâce à plusieurs travaux de caractérisations clinique et anatomopathologique et d’identification du phénotype cellulaire en cause.

Le terme d’“histiocytose” désigne un ensemble hétérogène d’affections de gravité variable qui se caractérisent par une accumulation et/ou une prolifération tissulaire d’histiocytes.

L’histiocyte est une dénomination qui désigne plusieurs types de cellules leucocytaires dérivant de précurseurs hématopoïéiques communs qui résident dans les tissus, d’où leur nom (histio : tissu, cyte : cellule).

Ces cellules exercent leur activité de défense en lien avec le système immunitaire, par leur capacité de phagocytose et/ou de présentation antigénique. Ce terme s’applique essentiellement :

– aux macrophages, aux cellules phagocytaires chargés de l’élimination de débris cellulaires, aux matériels exogène, pathogène extra- ou intra- cellulaire ;

– aux cellules présentatrices d’antigènes, qui comprennent des sous-catégories telles que les cellules de Langerhans ou dendritiques interstitielles, dont la fonction est de déclencher les réponses immunitaires spécifiques en apprêtant les antigènes afin de les rendre capables d’activer les lymphocytes.

Chez le chien, plusieurs désordres histiocytaires ont donc été identifiés selon le type cellulaire en cause, la nature tumorale ou non et le caractère bénin ou malin de la prolifération.

Se distinguent ainsi :

– l’histiocytome cutané, qui est une tumeur bénigne issue de la prolifération des cellules de Langerhans épidermique régressant spontanément et affectant les chiens jeunes de toutes races ;

– les histiocytoses réactionnelles, cutanées ou systémiques qui sont des affections non tumorales mais de pronostic réservé, à prédisposition raciale et composées de cellules dendritiques ;

– le sarcome histiocytaire qui existe sous une forme localisée ou sous une forme précocement disséminée ou d’emblée multicentrique, cette dernière correspondant à l’“histiocytose maligne” décrite par Moore. Il s’agit d’une tumeur maligne dont le pronostic est réservé à sombre, à prédisposition raciale ;

– le syndrome hémophagocytaire qui correspond à une prolifération tumorale maligne d’origine macrophagique, affectant principalement la rate et la moelle osseuse, et de pronostic sombre en raison des conséquences hématologiques, systématiquement présentes et qui ont donné le nom à l’affection.

Le terme d’“histiocytose maligne” désigne donc une prolifération tumorale maligne de cellules dendritiques interstitielles activées, qui se présente sous une forme d’emblée multicentrique (atteinte multiviscérale).

Il s’agit d’un cancer de grande malignité, de pro-nostic sombre, à forte prédisposition raciale. Aujourd’hui, le terme de “sarcome histiocytaire disséminé” est davantage utilisé pour désigner cette affection.

Quelle est la différence entre histiocytose réactionnelle systémique et histiocytose maligne ?

JA : Comme évoqué ci-dessus, les chiens peuvent être affectés par des proliférations histiocytaires non tumorales et dites “réactionnelles”. Ces affections sont d’évolution plus lente et de pronostic moins sombre que le sarcome histiocytaire disséminé (nom actuellement préconisé pour désigner l’histiocytose maligne), mais ne doivent pas toutefois être considérées comme des affections bénignes et indolentes.

Deux formes distinctes mais qui pourraient toutefois représenter un continuum sont distinguées : l’histiocytose cutanée et l’histiocytose systémique.

• La forme cutanée se caractérise par des lésions simples ou multiples, nodulaires, siégeant sur la peau et les tissus sous-cutanés, qui ne s’étendent pas au-delà du nœud lymphatique local. L’histiocytose cutanée est décrite dans un grand nombre de races. Les lésions sont principalement présentes à la face, en particulier à la truffe et au chanfrein, aux oreilles, au cou, aux extrémités (dont les coussinets), au périnée et au scrotum.

Les lésions peuvent disparaître spontanément, régresser ou éclore simultanément sur d’autres sites. Le plus souvent, la réponse à la corticothérapie est bonne, mais parfois de façon uniquement temporaire.

• Dans l’histiocytose systémique, les lésions cutanées (et sous-cutanées) sont semblables mais les muqueuses (nasales et oculaires), les nœuds lymphatiques ainsi qu’un grand nombre d’organes internes (poumons, organes lymphoïdes) peuvent être atteints également. Cette forme naturellement plus grave que la précédente a été décrite originellement dans la race bouvier bernois à laquelle elle reste encore très associée. Moins fréquemment, des séries de cas ont été rapportés chez l’irish wolfhound et le basset hound. L’histiocytose systémique affecte de manière prédominante les chiens jeunes et adultes (âgés de 2 à 8 ans) et préférentiellement les mâles.

Les signes cliniques varient avec la sévérité et l’extension de la maladie, et associent anorexie, perte de poids, respiration bruyante et conjonctive avec chémosis marqué. Comme lors de la forme cutanée, de multiples nodules peuvent être observés sur tout le corps, mais particulièrement au niveau du scrotum, de la truffe et du planum nasal, et des paupières.

Les nœuds lymphatiques périphériques sont régulièrement hypertrophiés. La maladie peut s’accompagner de phases de régression et d’aggravation, voire de rémission complète, en particulier dans les phases initiales de la maladie. Mais le plus souvent, la maladie progresse en sévérité jusqu’à, in fine, ne plus répondre aux thérapies immunosuppressives qui sont préconisées. Par sa clinique initiale peu spécifique mais éventuellement sévère et associée à une atteinte marquée de l’état général, l’histiocytose systémique peut mimer initialement la présentation du sarcome histiocytaire disséminé. Ce dernier est associé au développement de masses tumorales internes et rarement de nodules cutanés. Il se caractérise par une évolution rapide vers l’aggravation clinique sans réponse significative et durable aux thérapeutiques médicales.

Le schéma pathogénique des histiocytoses canines est-il connu ?

JA : La pathogénie de l’ensemble de ces affections est encore incertaine. Pour les formes réactionnelles, cutanées ou systémiques, l’origine suspectée est une dérégulation du système immunitaire. Le phénomène initiateur n’est pas connu, mais la réponse, souvent partielle mais réelle, aux thérapeutiques immunomodulatrices et l’évolution clinique permettent de suspecter des mécanismes d’emballement du système immunitaire responsables d’une accumulation d’histiocytes non tumoraux au niveau de la peau ou de certains organes. Une anomalie dans l’interaction entre les cellules présentatrices d’antigène de type dendritique et les lymphocytes serait responsable d’une activation et d’une prolifération chronique de ces cellules. Le mécanisme initiateur est probablement lié à une présentation antigénique défaillante, mais aucun antigène spécifique n’a été identifié.

Les lésions sont susceptibles d’évoluer par poussées de croissance et de régression sur une longue période, et peuvent même diminuer spontanément. Dans cette évolution, le contingent lymphocytaire présent dans les lésions de type lymphocytes T CD8+, essentiellement, est sans doute crucial et fait aujourd’hui l’objet de nombreuses investigations. Pour les formes tumorales (histiocytome cutané, sarcome histiocytaire localisé ou disséminé, syndrome hémophagocytaire), l’événement oncogénique initial est inconnu. Hormis la prédisposition raciale forte qui permet de supposer l’importance de facteurs génétiques dans les tumeurs histiocytaires malignes, aucun facteur déclenchant spécifique n’a été démontré.

Quelle est l’épidémiologie du sarcome histiocytaire disséminé (ou histiocytose maligne) ?

JA : Le sarcome histiocytaire dans sa forme disséminée concerne les animaux âgés de 5 à 8 ans en moyenne. Une prédisposition raciale forte a été démontrée chez le bouvier bernois (avec une incidence estimée à près de 20 % dans la race), le rottweiler, le golden retriever, le flat coat retriever. Chez le bouvier bernois, race la plus affectée, prédomine la forme disséminée avec une association familiale clairement identifiée, chez le retriever, il s’agit de la forme localisée. Un pic d’incidence est observé entre 5 et 9 ans (âge moyen : 6,5 ans) et aucune prédisposition sexuelle n’est présente.

Comment le suspecter cliniquement ?

Patrick Devauchelle : La présentation clinique est fruste, donc le diagnostic est souvent tardif. Le principal motif de consultation correspond à une altération souvent marquée de l’état général (avec anorexie, apathie, fièvre, amaigrissement, pâleur des muqueuses) et c’est souvent le seul signe d’appel. Les autres signes rendent compte de l’atteinte organique spécifique et sont la conséquence de la présence d’une ou de plusieurs masses destructrices et envahissantes. Une toux, une dyspnée (lors d’atteinte pulmonaire), la découverte d’une masse abdominale (rate, foie) ou d’une adénomégalie, parfois d’une boiterie (lors d’envahissement des os ou des tissus péri-osseux) ou des signes neurologiques (lors d’atteinte du tissu nerveux lui-même ou des territoires osseux périphériques) constituent les autres motifs de consultation.

L’hématologie révèle souvent une anémie et une thrombocytopénie ; la biochimie sanguine présente des modifications variables en fonction de l’organe atteint.

Comment s’effectue le diagnostic ?

JA : Le diagnostic de certitude, comme quasi systématiquement en oncologie, nécessite une confirmation par examen cytopathologique ou histopathologique. Pour cela, un prélèvement, ponction ou biopsie, d’une ou de plusieurs masses tumorales suspectes peut être effectué et transmis à un laboratoire d’histopathologie vétérinaire. Souvent, l’examen microscopique conventionnel suffit à confirmer le diagnostic de prolifération histiocytaire maligne. Il permet la mise en évidence des zones composées de grandes cellules mononucléées pléomorphes fréquemment associées à des cellules géantes multinucléées, les deux populations présentant des atypies cytologiques marquées. Parfois, les cellules tumorales révèlent des images de phagocytose d’érythrocytes, de leucocytes ou d’autres cellules tumorales, mais cela n’est pas une caractéristique majeure du sarcome histiocytaire d’origine dendritique par rapport au syndrome hémophagocytaire d’origine macrophagique.

Comment s’effectue le bilan d’extension ?

PD : Lors de sarcome histiocytaire disséminé, les localisations préférentielles des lésions, fréquemment associées, sont le poumon, le médiastin, la rate, les nœuds lymphatiques, le foie, la moelle osseuse, la peau et le tissu conjonctif sous-cutané. Au moment du diagnostic ou lors de forte suspicion clinique, l’exploration de ces différents territoires doit être réalisée par inspection, palpation et par imagerie (radiographie ou scanner thoraciques pour la détection de masses pulmonaires et/ou médiastinales ; échographie ou scanner abdominaux pour l’exploration de la rate, du foie et des nœuds lymphatiques internes). En cas de masse(s) ou d’organomégalie suspectes, des ponctions ou biopsies sont effectuées et analysées. Lors de modifications hématologiques significatives, un myélogramme est envisagé.

Existe-t-il un traitement curatif ?

PD : L’histiocytose maligne est le plus souvent diagnostiquée au stade du cancer généralisé et son pronostic est sombre, avec une survie moyenne inférieure à 2 mois.

Lors de forme localisée et accessible chirurgicalement, l’exérèse précoce doit être préconisée. Mais lors de forme disséminée (histiocytose maligne stricto sensu), le traitement chirurgical ne peut être que brièvement palliatif. La radiothérapie ne présente aussi que très peu d’intérêt, là encore, en raison du caractère multiorganique de l’atteinte au moment du diagnostic.

Différentes chimiothérapies ont été décrites sans avoir démontré une réelle efficacité : prednisolone, prednisolone/melphalan⁽¹⁾, prednisolone/cyclophosphamide⁽¹⁾, cyclophosphamide⁽¹⁾/doxorubicine⁽²⁾/ vincristine⁽¹⁾, cyclophosphamide⁽¹⁾/doxorubicine⁽²⁾/ vincristine⁽¹⁾/prednisolone. Une brève stabilisation et le plus souvent une aggravation inexorable des symptômes ont été rapportées.

Un traitement à base de lomustine (60 à 80 mg/m² per os toutes les 3 à 4 semaines) pourrait présenter de meilleurs résultats, en l’absence de facteurs pronostiques aggravants (thrombocytopénie, hypoalbuminémie), avec une médiane de survie de 3,5 mois. Il n’existe donc pas de traitement curatif connu à ce jour.

Un test de dépistage génétique est-il disponible ?

Catherine André : Un test de dépistage n’est pas pour l’heure disponible, mais est envisageable à moyen terme.

Cette affection, même si elle semble maintenant connue de la plupart des vétérinaires, ne l’était pas ou très peu il y a seulement 10 ans. De plus, le diagnostic histologique de cette affection, la découverte de son caractère familial, donc potentiellement héréditaire, sont récents.

Afin de rechercher les causes génétiques de cette affection, deux études ont débuté, l’une en France au Centre national de la recherche scientifique (CNRS) de Rennes, l’autre aux États-Unis au National Institutes of Health (NIH) à Bethesda et à l’université vétérinaire de Caroline-du-Nord (NCU), et sont poursuivies de façon collaborative. Le travail a tout d’abord été mené chez le bouvier bernois, race pour laquelle une origine héréditaire a été suspectée puis démontrée par la constitution d’un arbre généalogique de plus de 400 chiens d’effectif français. Un mode de transmission oligogénique est proposé, c’est-à-dire faisant intervenir un petit nombre de gènes. Après près de 8 ans de recherche, plusieurs régions chromosomiques ont été découvertes, grâce à des analyses comparatives de centaines de milliers de marqueurs entre plusieurs centaines de chiens sains et atteints. Ces travaux requièrent des financements importants, assurés par l’American Kennel Club “Canine Health Foundation” (AKC-CHF) et le CNRS, beaucoup de temps et de nombreux prélèvements. À ce jour, les gènes de susceptibilité et les mutations en cause n’ont pas encore été identifiés, mais les chercheurs français et américains y travaillent activement. Les travaux de recherche génétiques menés dans des races canines prédisposées permettront un jour d’identifier les facteurs génétiques impliqués chez le chien mais aussi de transférer ces connaissances chez l’homme, qui peut être affecté par des proliférations histiocytaires dont l’étiologie est actuellement inconnue. L’identification des causes génétiques permettra de disposer de tests génétiques chez le chien, pour la race étudiée. La maladie étant multifactorielle, le test génétique n’est pas aussi simple d’interprétation que pour une maladie monogénique : il indique un risque de développer et/ou de transmettre la maladie selon la présence de tout ou partie des facteurs génétiques recherchés.

Cette maladie est-elle décrite chez le chat, ou est-ce une autre forme de maladie histiocytaire ?

JA : Les proliférations histiocytaires sont très rares chez le chat, donc très mal connues. Ont déjà été décrits des cas isolés ou des petites séries correspondant à des proliférations histiocytaires qui ressemblent à des histiocytomes cutanés d’origine langerhansienne, ou à des histiocytoses de type histiocytose systémique du chien. Récemment, une série de 3 cas de prolifération maligne langerhansienne a été décrite chez le chat, associée à une atteinte pulmonaire. L’équivalent félin du sarcome histiocytaire disséminé du chien est quant à lui exceptionnel. La plus grande série (de 30 cas), publiée par Moore et coll. en 2006, décrit une affection de présentation assez homogène appelée histiocytose progressive féline. Cette maladie ne révèle pas de prédisposition raciale et les femelles semblent plus affectées que les mâles. L’âge des animaux affectés varie de 2 à 17 ans. La présentation clinique correspond à des papules, des nodules ou des plaques, solitaires ou multiples, non prurigineux, préférentiellement observés sur les membres postérieurs, en particulier aux extrémités, et la face.

Les lésions se présentent sous la forme d’un infiltrat histiocytaire, présentant ou non un épithéliotropisme, localisé dans le derme superficiel et profond, avec une extension sous-cutanée fréquente. La population histiocytaire est décrite comme monomorphe et relativement bien différenciée dans les lésions débutantes et plus atypique dans les lésions évoluées. Les caractéristiques de la cellule proliférative sont compatibles avec une origine dendritique interstitielle. L’étiologie de cette maladie est encore inconnue.

L’histiocytose progressive féline suit une évolution clinique lente avec une extension tégumentaire multicentrique, et une dissémination aux organes internes est rapportée dans 25 % des cas environ. L’étude rapporte une mauvaise réponse aux thérapeutiques immunomodulatrices et aux drogues chimiothérapeutiques.

• (1) Médicament humain.

• (2) Médicament humain non disponible en France.