NEUROTOXICITÉ INDUITE PAR LE MÉTRONIDAZOLE CHEZ LE CHIEN

La surveillance des médicaments vétérinaires repose principalement sur la pharmacovigilance, via les déclarations spontanées d’effets indésirables par les acteurs du terrain. Toutefois, il existe d’autres sources d’information intéressantes, notamment les publications scientifiques qui font régulièrement état de nouvelles connaissances en termes d’efficacité, de mécanisme d’action, d’effets secondaires ou toxiques des médicaments vétérinaires (ou des substances actives qu’ils contiennent). Ces données, souvent complémentaires de celles qui remontent du circuit de déclaration des effets indésirables, peuvent permettre de mieux comprendre certains événements rapportés.

Une publication sur la neurotoxicité du métronidazole chez le chien, parue en 2018 dans l’Australian Veterinary Journal, a ainsi été analysée dans le cadre de la veille bibliographique réalisée par le comité de suivi du médicament vétérinaire, au sein de l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) [¹⁶]. Cela a permis d’initier un travail de bilan sur l’utilisation de cette molécule et sur ses effets indésirables déclarés en France.

UTILISATION ET DISPONIBILITÉ DU MÉTRONIDAZOLE CHEZ LE CHIEN

Rappels pharmacologiques

Le métronidazole est un médicament antibactérien de la famille des nitroimidazolés utilisé en médecine humaine depuis les années 1960 pour le traitement des infections à germes anaérobies et de certaines protozooses. Son action antibactérienne implique une réduction du groupe nitro de la molécule par des enzymes de type ferredoxine ou flavodoxine présentes chez les organismes anaérobies, aboutissant à la formation de métabolites cytotoxiques qui agissent notamment sur l’ADN de la cellule, inhibant ainsi la synthèse des acides nucléiques et des protéines [⁷].

Utilisation

En médecine vétérinaire, le métronidazole est classiquement utilisé chez les animaux de compagnie pour traiter les infections buccodentaires, en association avec la spiramycine [¹].

Il est également employé pour le traitement des infections à germes anaérobies et de certaines protozooses telles que la giardiose à Giardia duodenalis. L’usage de cette molécule est en outre rapporté dans le cadre de la prise en charge des entéropathies chroniques, seule ou en association avec des immunomodulateurs, ainsi que pour le traitement des gastrites à Helicobacter spp. [⁵, ⁸, ⁹, ¹¹].

Spécialités

Plusieurs spécialités contenant du métronidazole associé à la spiramycine, et disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) vétérinaire, sont commercialisées depuis les années 1990 (Stomorgyl®, Buccoval®, Spizobactin®). Leurs indications visent la gestion des infections buccodentaires, avec des doses recommandées de métronidazole qui vont de 12,5 à 16,7 mg/kg par jour pendant six à dix jours. En l’absence de médicament contenant exclusivement cette molécule, le recours à des spécialités humaines à base de métronidazole (comme Flagyl®) s’est largement répandu en médecine vétérinaire, avec des doses recommandées allant de 20 à 50 mg/kg par jour selon l’indication thérapeutique (^{photo 1}) [¹²].

Depuis 2015, l’arrivée sur le marché vétérinaire de plusieurs spécialités pour animaux de compagnie contenant exclusivement du métronidazole (Metrobactin®, Eradia®, Metrocare®, Metrovis®) a permis de faciliter la prescription de cette molécule chez le chien, avec une certaine sécurité d’emploi conférée par l’AMM. Il faut cependant noter que les indications mentionnées sur ces AMM ne concernent que le traitement de la giardiose et des infections anaérobies, avec des posologies et un schéma thérapeutique adaptés à ces affections : 50 mg/kg/j en une à deux prises par jour pendant cinq à sept jours.

DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES

La neurotoxicité du métronidazole est rapportée chez l’homme et l’animal depuis les années 1980 [², ³]. En médecine humaine, des neuropathies périphériques, optiques, des encéphalopathies, des atteintes cérébelleuses ou vestibulo-cochléaires sont décrites. Le mécanisme de cette neurotoxicité reste incomplètement élucidé, mais pourrait impliquer la formation de radicaux libres, d’analogues de la thiamine, ou être lié à une action du métronidazole et de ses métabolites sur l’ARN cellulaire des neurones, altérant ainsi la synthèse protéique et provoquant une dégénérescence axonale [⁷]. L’emploi de doses supérieures à 42 g par jour pour un adulte est considérée comme à risque, mais des études récentes indiquent que cette neurotoxicité, même si elle reste rare, peut apparaître sans lien avec la dose ou la durée de traitement [¹⁰]. Chez le chien, des atteintes cérébelleuses ou vestibulaires centrales sont généralement rapportées, associées à l’utilisation de doses de métronidazole dépassant 60 mg/kg par jour [⁴, ¹²].

Une étude rétrospective de 2018 décrit une série de 26 cas chez des chiens ayant présenté des troubles nerveux imputés à un traitement au métronidazole dans plusieurs hôpitaux vétérinaires spécialisés du Royaume-Uni, entre 2004 et 2017 [¹⁶]. L’âge moyen des animaux inclus est de 7,2 ans, avec un intervalle allant de 1,5 mois à 12 ans. Une douzaine de races sont représentées, avec une prépondérance du berger allemand et du labrador. Les indications en lien avec l’utilisation du métronidazole sont une diarrhée (54 % des cas) et des infections à bactéries anaérobies (arthrite, endocardite, abcès, etc.). Les doses de métronidazole administrées s’échelonnent de 26 à 112 mg/kg par jour en deux prises, pour un dosage quotidien moyen de 42 mg/kg. La durée du traitement est en moyenne de 35 jours (avec un intervalle de 5 à 180 jours). Les signes cliniques sont survenus après dix jours de traitement dans 92 % des cas. Chez deux chiens, ces signes sont apparus après cinq et sept jours de traitement, à des doses respectives de 40 et 44 mg/kg par jour. Dans les deux cas, il s’agissait de très jeunes animaux, âgés de 1,5 et 3,5 mois, pour un poids de 2,5 et 4,5 kg. Une ataxie, un nystagmus, une parésie et une hypermétrie ont été observés majoritairement. Ces signes ont généralement rétrocédé au cours des trois jours qui ont suivi l’arrêt du métronidazole. Dans la majorité des cas, la mise en place d’un traitement à base de diazépam a permis d’accélérer la récupération. Pour deux cas (dont un non traité avec le diazépam), la rémission n’est intervenue qu’après respectivement 12 et 26 jours. Pour la première fois, cette étude rapporte une neurotoxicité du métronidazole à des doses inférieures à celles des intoxications précédemment décrites, dès 26 mg/kg par jour.

APPORT DE LA PHARMACOVIGILANCE

Données issues des déclarations en France depuis 2001

Un recueil des données de la pharmacovigilance en France a été effectué à partir des déclarations reçues par l’ANMV et le Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL), sur une période comprise entre janvier 2001 et juin 2019. Les cas où le rôle du métronidazole pouvait être écarté de manière certaine ont été exclus de cette analyse, de même que ceux incriminant plusieurs médicaments. Sur cette période, 124 déclarations d’effets indésirables possiblement en lien avec le métronidazole ont été recueillies, dont 99 chez le chien. Au total, 44 de ces déclarations (44 sur 99, soit 44,4 %) concernent des médicaments combinés et 55 (55 sur 99, soit 55,6 %) des médicaments contenant du métronidazole seul (^{figure 1}). Aucune prédisposition raciale n’a été identifiée, mais les chiens de race yorkshire sont particulièrement représentés, probablement en raison de la forte prévalence des affections buccodentaires et digestives chez cette race, par conséquent davantage exposée à ce traitement. La moyenne d’âge est 5,3 ans, avec un intervalle allant de 0,2 à 17 ans.

Les déclarations montrent une prédominance des effets indésirables neurologiques pour les médicaments contenant du métronidazole seul (45 sur 55, soit 82 % des déclarations), tandis que cette occurrence est moins marquée pour les médicaments combinés (17 sur 44, soit 38,6 % des déclarations) (^{figures 2} et ³). Cette observation s’expli que sans doute par des différences dans l’utilisation de ces spécialités en termes d’indication, de dose de métronidazole administrée et de durée de traitement.

Quel que soit le type de médicament, l’ataxie est le trouble neurologique majoritairement rapporté (^{photo 2}).

Évolution des déclarations depuis 2016

À partir de ce constat, une analyse plus fine a été menée sur les cas de signes neurologiques déclarés depuis 2016, première année de commercialisation de médicaments vétérinaires à base de métronidazole seul. Sur cette période, 48 déclarations d’effets indésirables de type neurologique sont dénombrées chez le chien, en lien avec le recours au métronidazole. La majorité de ces signalements concernent des médicaments contenant du métronidazole seul (45 sur 48, soit 93,8 %) (^{figure 4}). L’âge des animaux impliqués va de 2 mois à 14 ans (5,2 ans en moyenne). Tous les gabarits sont représentés (de 1,4 à 50 kg, pour une moyenne de 18 kg), sans surreprésentation raciale ni sexuelle significative. Pour la moitié d’entre eux, des troubles digestifs ont motivé l’emploi du métronidazole. La mort de l’animal est rapportée dans deux cas sur les 48 déclarés.

Sur ces 48 déclarations d’effets indésirables neurologiques, neuf seulement sont en lien avec un usage du médicament conforme au résumé des caractéristiques du produit (RCP). Quatre de ces neuf déclarations concernent des animaux de moins d’un an et d’un poids inférieur à 5 kg. Les signes cliniques rapportés sont majoritairement une ataxie et des trémulations musculaires, avec une apparition des troubles entre 2 heures et 7 jours après le début du traitement et des doses de métronidazole de 25 à 53 mg/kg par jour.

Un usage non conforme au RCP est identifié dans 87,5 % des cas présentant des signes nerveux déclarés (39 sur 48), dont 17 cas avec un temps de traitement réel supérieur aux recommandations du RCP (de 8 jours à 5 mois), 9 cas avec une dose supérieure à celle mentionnée dans le RCP (60 à 160 mg/kg/ jour) et 13 cas avec simultanément un surdosage et un temps de traitement prolongé (^{figure 5}). Dans ces cas non conformes, la durée des signes cliniques nerveux s’étend de 1 heure à 15 jours, et le délai d’apparition des troubles varie de moins de 2 heures à 6 mois après le début du traitement.

Données issues du Capae-Ouest

Une autre étude, portant sur l’analyse des données du Centre antipoison animal et environnemental de l’Ouest (CapaeOuest), rapporte 27 cas d’effets indésirables (hors surdosage accidentel) jugés probablement ou très probablement en lien avec un traitement au métronidazole, dont 21 chez des chiens, entre mai 1999 et mai 2019 [⁶]. Là encore, les troubles nerveux sont majoritaires (86 % des cas), dont une ataxie (dans 66 % des cas), un nystagmus (19 % des cas), des tremblements (14 %) et des convulsions (14 %). Aucune prédisposition raciale n’est identifiée. L’âge des animaux concernés varie de 3 mois à 7 ans. Les doses administrées vont de 10 à 90 mg/kg par jour, pour une médiane à 47 mg/kg par jour. Le délai médian d’apparition des signes est de 20 jours après le début du traitement, avec une amplitude qui va de 6 à 70 jours. L’étude ne met pas en évidence de lien apparent entre la dose administrée et le délai de survenue des signes nerveux.

Données d’incidence issues des rapports périodiques de sécurité

Bien que la neurotoxicité du métronidazole soit connue depuis longtemps chez le chien, il existe peu de données sur l’incidence réelle de ce type d’effets indésirables [³]. Des signes neurologiques sont ainsi mentionnés dans les effets indésirables des RCP des médicaments commercialisés depuis 2015 – ce qui n’est pas le cas pour ceux combinés avec la spiramycine aux AMM vétérinaires plus anciennes –, sans aucune précision toutefois sur leur fréquence d’apparition.

Les rapports périodiques de sécurité, réalisés par les titulaires d’AMM, répertorient les cas de pharmacovigilance déclarés dans le monde pour chaque médicament sur une période déterminée réglementairement. L’évaluation du rapport du Metrobactin® – premier médicament vétérinaire pour chien à base de métronidazole seul commercialisé en Europe, donc celui sur lequel il existe le plus de données – estime l’incidence de ces effets indésirables à 0,009 %, soit un peu moins d’un animal sur dix mille, ce qui permet de les classer comme “très rares”.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI DU MÉTRONIDAZOLE CHEZ L’ANIMAL

Attention aux usages hors RCP

Si les données disponibles semblent montrer une grande variabilité individuelle dans l’apparition de la toxicité nerveuse du métronidazole chez le chien, elles évoquent également un risque majoré lors d’une utilisation non conforme au RCP, en termes de dose comme de durée de traitement. Ces données semblent corroborer l’étude de Tauro et de ses collaborateurs dans laquelle une administration prolongée est rapportée dans 92 % des cas [¹⁶].

L’utilisation prolongée du métronidazole, par exemple en cas d’entéropathies chroniques, doit donc amener le praticien à prendre des précautions particulières. Il faut souligner que malgré la mise sur le marché de spécialités vétérinaires, ces schémas thérapeutiques prolongés restent hors du cadre de l’AMM et sous la responsabilité du prescripteur, qui doit alors évaluer le rapport bénéfice/risque et adapter la posologie à la situation. Les études qui évaluent l’efficacité du métronidazole dans le cadre de la gestion des entéropathies chroniques évoquent ainsi des doses minorées par rapport à celles mentionnées dans les RCP, de l’ordre de 20 à 40 mg/kg par jour, et pendant des durées de traitement n’excédant pas 21 jours [⁵, ⁸, ¹¹].

Éviter les usages inutiles

Certains usages du métronidazole en pratique courante restent très empiriques et n’ont parfois pas démontré leur efficacité, voire sont aujourd’hui contre-indiqués. Il faut ainsi rappeler que le bénéfice du métronidazole dans le traitement des diarrhées aiguës non hémorragiques et sans atteinte de l’état général n’est pas démontré, et que dans le cadre des infections buccodentaires, une prise en charge hygiénique, avec détartrages et soins dentaires réguliers, est préférable à la mise en place d’une antibiothérapie [¹⁴]. Celle-ci ne se justifie que pour des formes ulcéro-nécrotiques sévères, réfractaires aux traitements hygiéniques, ou associées à des signes locorégionaux ou généraux (syndrome fébrile, phlegmon, ostéomyélite, adénomégalie importante) [¹]. Outre le risque neurotoxique, celui de voir apparaître des résistances bactériennes au métronidazole doit également être pris en considération.

Utiliser une présentation adaptée

Une attention particulière doit être portée à la dose journalière administrée, en particulier chez les animaux de petit gabarit. L’utilisation des spécialités en comprimés doit notamment être précautionneuse lorsqu’ils doivent être fractionnés, en raison de leur limite de sécabilité. Ainsi, la posologie est parfois proche de 100 mg/kg, en utilisant alors un demi-comprimé de Metrobactin ® 250 pour un animal pesant plus de 1,25 kg mais moins de 2,5 kg. Un calcul au plus juste de la dose et le choix de présentations adaptées au gabarit de l’animal sont donc indispensables.

Attention aux individus à risque

Le métronidazole étant principalement métabolisé par le foie, des précautions spécifiques s’imposent chez les animaux susceptibles de présenter une insuffisance hépatique [¹²]. L’existence d’une maladie hépatique sous-jacente est le principal facteur de risque identifié, en lien avec l’apparition d’une neurotoxicité induite par le métronidazole chez l’homme, bien que ce facteur de risque n’ait pu être, à ce jour, mis en évidence chez le chien [¹⁵]. En conséquence, la réalisation d’un bilan hépatique préalable est indiquée lors d’administration chez un animal présentant un tel risque. Cette indication peut être étendue aux très jeunes animaux et aux individus âgés qui sont statistiquement exposés à un risque accru d’insuffisance hépatique (^{photo 3}).

Prise en charge d’un effet indésirable nerveux

En cas d’apparition de troubles nerveux, le traitement doit être rapidement interrompu. Une rémission spontanée des signes cliniques est généralement observée, mais elle peut être longue et les animaux parfois très débilités, ce qui peut nécessiter des traitements de soutien lourds. L’utilisation du diazépam à la dose de 0,5 mg/ kg toutes les 8 heures pendant trois jours est recommandée par certains auteurs. Une diminution du temps de récupération est rapportée, la durée moyenne de rémission des symptômes passant de 11 jours sans traitement à 24 et jusqu’à 72 heures avec le diazépam. Le mécanisme est mal connu, mais un antagonisme entre le diazépam et le métronidazole sur les récepteurs Gaba est suspecté [⁴, ¹⁶].

GÉNOTOXICITÉ ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI DU MÉTRONIDAZOLE

Le métronidazole et certains de ses métabolites sont susceptibles d’interagir avec l’ADN des cellules humaines et animales, et ont montré des effets génotoxiques chez l’homme, le rat, la souris, et plus récemment chez le chat [², ⁷, ¹³]. Chez le rat et la souris, une augmentation significative du nombre de tumeurs mammaires, de lymphomes et d’adénomes pulmonaires est démontrée après cent jours d’administration orale de métronidazole, ce qui a conduit à considérer la molécule comme cancérogène chez l’animal, et cancérogène probable chez l’homme selon la classification de l’International Agency for Research on Cancer (Iarc) [²]. Ce caractère mutagène et potentiellement cancérogène a engendré le classement du métronidazole parmi les substances interdites chez les espèces productrices de denrées⁽¹⁾. Chez les animaux de compagnie, des précautions particulières d’emploi doivent être respectées afin de limiter l’exposition des utilisateurs au métronidazole. Ainsi, il est clairement mentionné dans les RCP des médicaments Metrobactin®, Eradia®, Metrocare ® et Metrovis® que le port de gants imperméables est nécessaire pour les personnes qui administrent le médicament. Ces précautions apparaissent particulièrement importantes dans le cas du métronidazole, et doivent être rappelées aux propriétaires lors de la prescription, surtout si le traitement est à administrer sur le long terme. Des précautions similaires sont à prendre par les personnels des établissements de soins vétérinaires, susceptibles de manipuler régulièrement ces médicaments.

• (1) Règlement (UE) n° 37/2010 de la Commission européenne du 22 décembre 2009 relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale.

Références

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