SERTOLINOME ET PANCYTOPÉNIE RÉSOLUTIVE CHEZ UN BEAUCERON

Les tumeurs testiculaires sont les secondes tumeurs les plus fréquemment rapportées chez le chien mâle entier âgé [⁸]. Leur incidence est plus élevée chez les animaux cryptorchides, en particulier pour les sertolinomes et les séminomes. Si la plupart des tumeurs testiculaires constituent une découverte fortuite lors de l’examen clinique, des signes cliniques graves peuvent y être associés, notamment en cas de sécrétion d’œstrogènes.

PRÉSENTATION DU CAS

1. Commémoratifs et anamnèse

Un beauceron mâle entier de 7 ans, correctement vacciné et vermifugé, est présenté aux urgences pour l’exploration d’une masse abdominale et d’une cytopénie. Il présente des antécédents de prostatite associée à une hyperplasie bénigne de la prostate, mise en évidence échographiquement deux ans auparavant, prise en charge ponctuellement par une antibiothérapie (amoxicilline-acide clavulanique, Kesium®) et un traitement à base d’un antiinflammatoire non stéroïdien (méloxicam, Metacam®) et d’acétate d’osatérone (Yposane®). Une obstruction urétrale par des urolithes de nature inconnue est également survenue et a fait l’objet d’une rétropulsion dans la vessie puis d’un changement alimentaire. Enfin, une cryptorchidie unilatérale est connue depuis l’adoption, mais n’a jamais été corrigée.

Deux semaines avant l’admission, un épisode d’anorexie et de vomissements aigus a été pris en charge avec un traitement symptomatique (maropitant, cimétidine, sucralfate), permettant une résolution transitoire des signes cliniques. Une récidive des vomissements, ainsi qu’une malpropreté urinaire et une dégradation de l’état général ont motivé une nouvelle consultation du vétérinaire traitant, qui a mis en évidence une douleur abdominale marquée, des urines troubles et une hyperthermie (39,8 °C).

Une numération formule sanguine a révélé une leucopénie sévère (730/µl, norme 6 000 à 17 000/µl) et une thrombopénie (58 000/µl, norme 120 000 à 600 000/µl). L’exploration biochimique a montré pour seule anomalie une augmentation modérée de l’activité des enzymes de cholestase (phosphatases alcalines à 174 U/l, norme 15 à 85 U/l). Une échographie abdominale a permis la visualisation d’une volumineuse masse abdominale caudale, supposée d’origine testiculaire par le référant dans ce contexte de cryptorchidie. Le chien a été hospitalisé, avec l’instauration d’une perfusion, et a reçu un traitement anti-inflammatoire (méloxicam) et antispasmodique (phloroglucinol). Une antibiothérapie à large spectre (amoxicilline-acide clavulanique) a également été instaurée en raison de la leucopénie sévère, en association avec de l’enrofloxacine vu l’absence d’amélioration clinique au cours des premières 48 heures, traitement probabiliste d’une récidive de la prostatite envisagée bien qu’aucun prélèvement n’ait été réalisé. Après quatre jours d’hospitalisation, une aggravation de la thrombopénie sera constatée (35 000/µl), associée à l’apparition de pétéchies.

2. Examen clinique

À l’admission, le chien est abattu et sa température est inférieure à la normale (37,2 °C). Les muqueuses sont pâles et humides, avec un temps de remplissage capillaire inférieur à deux secondes. L’auscultation cardiorespiratoire ne montre aucune anomalie, les pouls sont nets et synchrones avec le choc précordial. Une masse volumineuse et ferme est palpable cranialement à la vessie. De nombreuses pétéchies sont présentes dans la région abdominale ventrale, ainsi qu’une discrète hyperpigmentation et un épaississement cutané. Le toucher rectal révèle une prostatomégalie. Le fourreau est normal. Enfin, une cryptorchidie droite et une gynécomastie sont notées (^{photo 1}).

3. Hypothèses diagnostiques

Les pétéchies observées signent une atteinte de l’hémostase primaire compatible avec la thrombopénie mise en évidence précédemment. Les muqueuses pâles, sans signe de vasoconstriction périphérique, sont en faveur d’une probable anémie. Dès lors, le bilan anamnestique et clinique est dominé par une masse abdominale caudale et une pancytopénie chez un chien beauceron mâle entier de 7 ans unilatéralement cryptorchide.

Une pancytopénie est caractérisée par l’existence concomitante d’une anémie non régénérative, d’une thrombopénie et d’une neutropénie. Elle peut résulter d’une consommation ou d’une destruction périphérique, d’origine infectieuse systémique ou dysimmunitaire, ou d’une atteinte de la fonction hématopoïétique. Au sein de cette catégorie, les atteintes primaires de la mœlle osseuse (myélodysplasie, myélophtysie, myélofibrose, néoplasie primaire) sont distinguées des atteintes secondaires (toxiques, infectieuses) (^{tableau 1}) [³]. Du fait de la présence d’une masse abdominale probablement testiculaire, d’une pancytopénie et de quelques signes cliniques de féminisation (gynécomastie, hyperpigmentation cutanée), l’hypothèse d’une tumeur sécrétante est envisagée en priorité, potentiellement à l’origine d’une aplasie médullaire. Néanmoins, dans un contexte de dégradation clinique aiguë et d’hyperthermie initiale, les origines infectieuses ne peuvent être exclues à ce stade.

4. Examens complémentaires

La numération formule sanguine et le frottis sanguin effectués dès l’admission confirment la pancytopénie (hématocrite à 20 %, norme 37 à 61 % ; plaquettes à 22 500/µl, norme 148 000 à 484 000/µl ; leucocytes à 1 300/µl, norme 5 050 à 16 760/µl).

L’exploration des causes infectieuses est réalisée via des tests sérologiques et antigéniques rapides, le Snap 4Dx® (Anaplasma phagocytophilum, Borrelia burgdorferi, Ehrlichia canis, Dirofilaria immitis) et le Speed Leish® (Leishmania infantum), tous négatifs.

Afin d’investiguer un phénomène à médiation immune, un test d’agglutination sur lame est pratiqué et revient également négatif.

Un bilan de coagulation révèle une discrète augmentation du temps de céphaline activé (115 s, norme 72 à 102 s), non significative car inférieure à 20 % de la norme supérieure, qui n’explique donc pas les anomalies hématologiques observées. À ce stade des investigations, un dosage d’œstradiol et un frottis préputial auraient permis de rechercher l’hyperœstrogénisme suspecté. Ils n’ont cependant pas été réalisés, l’exploration de la pancytopénie ayant été privilégiée dans le contexte d’urgence.

Une ponction de mœlle osseuse est entreprise, afin d’explorer une éventuelle origine centrale. Le myélogramme montre une pancytopénie avec une anémie normochrome normocytaire non régénérative et une aplasie médullaire (^{photos 2a} et ^2b). La présence de nombreux mastocytes suggère une possible myélofibrose. Toutes ces anomalies sont compatibles, dans un tel contexte, avec une aplasie médullaire chronique secondaire à un hyperœstrogénisme.

L’échographie abdominale met en évidence une masse abdominale caudale hétérogène d’environ 7 cm de diamètre, aux contours irréguliers (^{photos 3a} et ^3b). Cette masse est mobile et semble être reliée à un cordon contenant de multiples vaisseaux tortueux qui se prolonge vers l’espace rétropéritonéal à droite, évoquant dans ce cadre un processus tumoral d’origine testiculaire (sertolinome, leydigome). Les nœuds lymphatiques régionaux ont une apparence normale.

Par ailleurs, l’examen permet de visualiser une hyperplasie glandulokystique bénigne de la prostate, des changements rénaux dégénératifs, des signes d’entérite chronique et une hépatomégalie hypoéchogène évoquant en priorité un œdème congestif.

Des radiographies thoraciques sont alors effectuées, dans le cadre du bilan d’extension. Les clichés montrent pour seule anomalie une discrète opacification bronchique dans l’aire de projection des lobes caudo-dorsaux, ainsi qu’une opacification interstitielle diffuse, compatible avec l’âge de l’animal.

5. Diagnostic provisoire

À ce stade des explorations, un processus tumoral d’origine testiculaire de type sertolinome est fortement suspecté, associé à une pancytopénie paranéoplasique ou hormonale (aplasie médullaire secondaire à un hyperœstrogénisme).

6. Traitement

Stabilisation médicale

À l’admission, un traitement non spécifique est initié, incluant une perfusion de soluté isotonique de soutien (Ringer lactate au débit de 2 ml/kg/h) et une analgésie (buprénorphine à la posologie de 20 µg/kg par voie intraveineuse trois fois par jour). Une antibiothérapie à large spectre (amoxicilline à raison de 20 mg/kg par voie intraveineuse trois fois par jour) est mise en place en raison de la neutropénie sévère mise en évidence.

Une aggravation de la pancytopénie se produit pendant l’hospitalisation, aboutissant à une absence totale de plaquettes à l’examen du frottis sanguin. La transfusion de 500 ml de sang total est décidée en urgence, avant la prise en charge chirurgicale.

Traitement chirurgical

Une orchiectomie bilatérale est pratiquée en urgence. Un abord par une laparotomie médiale xypho-ombilicale est réalisé. Le testicule droit est mis en évidence cranialement à la vessie, avec un parenchyme fortement remanié et néovascularisé, formant une masse d’environ 7 cm de diamètre. L’exérèse est effectuée à l’aide d’une pince à thermofusion (Ligasure®).

Une fermeture conventionnelle plan par plan termine ce temps opératoire, après la vérification de l’absence de saignement intra-abdominal et un rinçage abondant du site opératoire.

Une castration antéscrotale à testicule découvert est ensuite entreprise sur le testicule gauche.

Évolution postopératoire

Le chien reste faible et dysorexique en phase postopératoire immédiate. Des suivis d’hémogramme sont réalisés chaque jour, sans montrer d’amélioration de la pancytopénie (^{tableau 2}).

Une sortie d’hospitalisation est néanmoins décidée, avec un traitement médical de support visant à prévenir les infections via une antibiothérapie (amoxicilline-acide clavulanique à raison de 12,5 mg/kg deux fois par jour, métronidazole à la dose de 12,5 mg/kg deux fois par jour) et à favoriser l’érythropoïèse par une complémentation en cobalamine (500 µg deux fois par jour pendant un mois) et en fer (1 mg/kg une fois par jour) associée à une corticothérapie (prednisolone à la posologie quotidienne de 0,5 mg/kg).

7. Diagnostic définitif

L’analyse histologique du testicule droit confirme le diagnostic de sertolinome. Le parenchyme testiculaire est presque entièrement remplacé par une plage néoplasique à l’architecture lobulaire (^{photo 4}). Les atypies cytonucléaires sont marquées et une nette anisocaryose, avec des cellules binucléées et trinucléées, est notée.

8. Suivi

Une évolution clinique satisfaisante est rapportée chez cet animal en période postopératoire. Aucune nouvelle transfusion ne sera nécessaire. Les suivis de l’hémogramme montrent une amélioration progressive de la numération plaquettaire, mais une persistance de l’anémie et de la leucopénie lors du premier mois (^{tableau 3}). Le traitement médical est poursuivi à l’identique. Deux mois après la prise en charge chirurgicale, une résolution de la pancytopénie est néanmoins observée ; seule une discrète neutropénie persiste.

DISCUSSION

1. Épidémiologie

Les tumeurs testiculaires représentent 4 à 7 % des tumeurs rencontrées chez les chiens mâles, dont les trois types histologiques les plus fréquents sont le sertolinome, le séminome et le leydigome [⁴, ⁹]. Les sertolinomes ont pour origine les cellules sustentaculaires des tubes séminifères. Ils se développent dans 54 % des cas au sein d’un testicule ectopique, préférentiellement en position inguinale [⁸]. Le testicule droit est le plus à risque de cryptorchidie, donc le plus souvent affecté par ces processus néoplasiques, comme dans le cas présenté.

En raison de l’association significative entre la cryptorchidie et le développement de tumeurs testiculaires, la castration est recommandée dès lors qu’un testicule ectopique est mis en évidence.

2. Signes cliniques

En l’absence de syndrome paranéoplasique, les animaux atteints sont le plus souvent asymptomatiques. Des signes non spécifiques, liés à un effet de masse dans l’abdomen caudal ou la région inguinale, sont parfois rapportés (ténesme, strangurie, dysorexie, amaigrissement). Néanmoins, la présence d’un sertolinome est associée dans 25 à 50 % des cas à une augmentation de la production d’œstrogènes à l’origine d’un syndrome de féminisation [⁸]. Ce syndrome est plus fréquent lorsqu’un sertolinome affecte un testicule ectopique (50 % des cas lors de testicule inguinal, 70 % en position intra-abdominale) qu’en cas de sertolinome scrotal (17 % des cas).

Les signes cliniques décrits lors d’hyperœstrogénisme incluent des modifications comportementales, une alopécie tronculaire bilatérale non prurigineuse avec hyperpigmentation cutanée, une gynécomastie, une atrophie préputiale, une métaplasie squameuse de la prostate et, dans les cas les plus graves, une aplasie médullaire. La myélotoxicité des œstrogènes est en effet bien connue chez le chien, bien que plusieurs mécanismes physiopathologiques soient envisagés : une action directe par la destruction des cellules souches hématopoïétiques, ou indirecte via la production d’un facteur inhibant la myélopoïèse par le thymus [¹⁴, ¹⁵, ¹⁷].

L’effet des œstrogènes sur la mœlle osseuse se caractérise par une augmentation transitoire de la granulopoïèse, avec une neutrophilie périphérique, puis une aplasie médullaire à l’origine d’une pancytopénie. Celle-ci peut se développer dès trois semaines d’imprégnation œstrogénique. Dans le cas décrit, peu de manifestations évidentes de féminisation étaient présentes et les signes cliniques étaient principalement liés à l’effet de masse du sertolinome et à l’hyperplasie prostatique associée, avant que l’aplasie médullaire devienne manifeste.

3. Intérêt des dosages hormonaux et du frottis préputial en cas de sertolinome

En présence d’une masse testiculaire associée à un syndrome de féminisation, le diagnostic de sertolinome est relativement aisé et repose sur des examens d’imagerie ainsi que sur une analyse histologique après la castration. Néanmoins, en raison du pronostic de récupération réservé lié à la présence d’une aplasie médullaire, le diagnostic précoce des sertolinomes constitue un enjeu important. En effet, la myélotoxicité des œstrogènes peut s’exercer avant l’apparition des signes cliniques de féminisation.

Plusieurs marqueurs biologiques ont ainsi été étudiés. Une étude portant sur 35 chiens atteints de tumeurs testiculaires (dont 6 sertolinomes), 18 chiens cryptorchides et 20 chiens sains a mis en évidence une concentration plasmatique en 17β-œstradiol significativement plus élevée (29 pg/ml, norme 14,4 à 48,3 pg/ml) et une concentration en testostérone diminuée chez les chiens atteints de sertolinome, par rapport aux autres types tumoraux et aux chiens sains [¹¹]. Un ratio testostérone/œstradiol diminué (0,32, norme 0,06 à 2,80) semble être spécifique du sertolinome, la testostérone étant transformée en œstradiol par l’aromatase. Par ailleurs, dans cette étude, la présence d’un syndrome de féminisation est associée à un ratio diminué plutôt qu’à la valeur absolue de la concentration en œstradiol. Le dosage de 17β-œstradiol peut également être utilisé dans le suivi postopératoire des animaux après la castration. Une normalisation de la concentration est attendue dans les semaines qui suivent l’intervention, le cas contraire laissant suspecter une invasion métastatique sécrétante [¹³, ¹⁹]. Dans le cas présenté, ce dosage aurait été particulièrement intéressant pour le suivi, face à la pancytopénie persistante observée au cours du mois suivant la prise en charge chirurgicale. Ce dosage est cependant imparfait, car il ne prend pas en compte les autres formes d’œstrogènes synthétisées chez le chien mâle (œstrone et œstriol). De plus, une sécrétion œstrogénique est également rapportée avec d’autres types tumoraux, bien que très rare [⁷, ¹⁶]. Il reste malgré tout un outil diagnostique essentiel, qui aurait permis, sans les contraintes de la prise en charge d’urgence, de confirmer dès l’admission l’hyperœstrogénisme suspecté.

L’hormone antimüllérienne constitue un autre biomarqueur potentiel pour le diagnostic des sertolinomes. Cette hormone est sécrétée spécifiquement chez le mâle par les cellules de Sertoli. Une étude réalisée chez 20 chiens atteints de masse testiculaire et 27 chiens témoins (mâles entiers non cryptorchides, sans masse testiculaire) a mis en évidence une concentration en hormone antimüllérienne supérieure à l’intervalle de référence chez les chiens atteints de sertolinome, et significativement plus élevée que chez les chiens sains ou atteints d’autres tumeurs (54 ng/ml, norme 22 à 66 ng/ml) [⁶]. La disponibilité commerciale de ce dosage peut cependant freiner son utilisation. Il aurait été toutefois envisageable dans le cas décrit (disponible à LabOniris).

À l’inverse des dosages hormonaux, la réalisation d’un frottis préputial apparaît comme un examen réalisable au chevet de l’animal pour mettre en évidence un hyperœstrogénisme. La présence de plus de 20 % de cellules épithéliales à l’examen cytologique permet ainsi de diagnostiquer une concentration sérique en œstradiol supérieure à 40 pmol/l avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 98 % [²].

Comme nous l’avons évoqué, la prise en charge thérapeutique d’urgence ayant été privilégiée lors de l’admission du chien, le frottis préputial et les dosages hormonaux n’ont pas pu être réalisés durant la phase préopératoire. Ces examens auraient pourtant permis de renforcer aisément la suspicion d’hyperœstrogénisme.

Bien que la présence d’une aplasie médullaire associée à un sertolinome soit fortement évocatrice, cet hyperœstrogénisme n’a pas été formellement établi dans le cas présenté.

4. Traitement et pronostic

Bilan d’extension et prise en charge chirurgicale

Les sertolinomes sont caractérisés par un faible taux de métastases (10 à 15 %), qui concernent majoritairement les nœuds lymphatiques de la voûte sous-lombaire. L’orchidectomie est donc le plus souvent curative. L’exérèse des nœuds lymphatiques loco-régionaux est conseillée en cas de cryptorchydie, comme cela a été le cas chez ce beauceron [⁸]. La réalisation d’un bilan d’extension demeure toutefois indispensable, car 20 à 30 % des chiens atteints de tumeurs testiculaires présentent plus d’un type tumoral, avec une atteinte du testicule controlatéral dans 12 % des cas [⁴, ⁸]. L’analyse histologique du testicule controlatéral n’a pas été effectuée dans notre cas.

Prise en charge de l’aplasie médullaire

La présence d’une aplasie médullaire est une complication rare mais de mauvais pronostic, avec une mortalité supérieure à 80 % dans les quelques séries de cas décrites dans les publications vétérinaires [¹⁴]. Il n’existe pas de traitement spécifique probant.

Chez l’homme, l’aplasie médullaire est définie par la présence d’une anémie (hémoglobine inférieure à 10 g/l) associée à une réticulocytopénie, une thrombopénie (moins de 50 000 plaquettes/µl), une neutropénie (sous 1 500/µl) et une mœlle osseuse hypocellulaire. Le tissu hématopoïétique occupe alors moins de 25 % de la mœlle osseuse, avec une population majoritairement lymphocytaire et plasmocytaire, le reste étant remplacé par du tissu adipeux. Une origine dysimmunitaire médiée par les lymphocytes T est suspectée, avec une réponse aux traitements immunosuppresseurs chez la majorité des patients. L’approche curative majeure repose sur la transplantation de mœlle osseuse, une option indisponible en médecine vétérinaire [¹⁷, ¹⁸].

Le traitement de l’aplasie médullaire chez le chien est donc essentiellement un traitement de support visant à prendre en charge les complications secondaires à la pancytopénie. Il repose sur l’administration d’antibiotiques à large spectre face au risque d’infections bactériennes lors de neutropénie sévère, et sur des transfusions de sang frais ou de concentré plaquettaire. Ce traitement a été mis en place chez le beauceron, dont le myélogramme montrait l’ensemble des anomalies compatibles avec une aplasie médullaire. Dans les cas de régénération décrits à la suite de la prise en charge chirurgicale d’un sertolinome, une amélioration est généralement observée au cours des deux à trois semaines postopératoires, avec une normalisation complète qui peut survenir jusqu’à quatre à cinq mois plus tard [¹⁰, ¹³, ¹⁵, ¹⁹]. Les suivis hématologiques ont montré, dans notre cas, une résolution spontanée de la pancytopénie deux mois seulement après la castration.

Plusieurs traitements spécifiques stimulant l’érythropoïèse sont décrits de manière anecdotique. Il s’agit notamment de l’utilisation de carbonate de lithium, connu pour stimuler la production de neutrophiles chez l’homme, et dont l’efficacité est démontrée dans le traitement de l’hématopoïèse cyclique du chien [⁵]. Le lithium stimule la prolifération de cellules souches pluripotentes, de progéniteurs des granulocytes et des mégacaryocytes dans la mœlle osseuse. Une action de protection des érythroblastes contre l’apoptose est également décrite. Son utilisation, décrite chez une chienne pancytopénique atteinte d’hyperœstrogénisme, aboutit à une résolution de la leucopénie après quatre semaines de traitement (à la posologie de 10 mg/kg deux fois par jour) et à une normalisation complète de l’hémogramme après sept semaines [¹]. Parmi les autres traitements envisagés, il y a aussi le recours aux stéroïdes anabolisants (décanoate de nandrolone à raison de 2,5 mg/kg tous les sept jours par voie intramusculaire) et au facteur de croissance hématopoïétique (granulocyte colony-stimulating factor, ou G-CSF) [¹⁵]. Néanmoins, comme ces traitements n’ont fait l’objet d’aucune étude clinique démontrant une efficacité, leur usage n’est pas recommandé en première intention.

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